oshino等[4]在研究中发现P27表达上调对于肿瘤胞外信号调节激酶通路的特异性阻滞是必要的，而该阻滞又会导致肿瘤细胞完全的生长抑制。Gardner等[5]在研究中发现缺氧可诱导P27的产生，抑制CDK2的活性，从而阻滞细胞周期，如减少或清除P27将消除缺氧所致的G1期阻滞。Polyak等[1，6~8]研究发现在TGF-β、接触抑制及外源性细胞生长抑制因子处理的细胞系中，P27蛋白的表达增加，但处理前后细胞内P27蛋白的mRNA无明显变化。一方面，TGF-β通过抑制CDK4的合成，使得与cyclinD-CDK结合的P27量减少，从而相对增加与cyclinE-CDK2结合的量;另一方面，TGF-β还可通过提高CDK4、CDK6特异性抑制剂P15的表达量，P15与cyclinD-CDK4的结合释放出与cyclinD-CDK4结合的P27，使其游离量上升，足以抑制cyclinE-CDK2，使细胞周期停滞于G1相。Kato等[9]发现经过cAMP处理的巨噬细胞，细胞内P27蛋白的合成明显增加。Rivard等[10]发现以P27cDNA的反义核酸转染生长静止的细胞，P27蛋白合成减少，P27蛋白的缺少使细胞自动进入细胞周期。以上说明细胞外信号可以通过调节P27活性来进一步调控细胞周期。
3P27与胃癌的关系
P27作为细胞周期的负性调控因子，被认为是一种抑癌基因。但是，就目前已有的研究结果却发现P27基因的缺失、突变与重排在人类肿瘤细胞中是罕见现象。因此P27与肿瘤关系的研究重点放在其蛋白水平改变上。维持胃粘膜上皮细胞增殖与凋亡的平衡依靠P27蛋白的适度表达，当其表达降低或缺失时，则出现胃粘膜上皮细胞增殖失控，凋亡抑制，引起胃癌的发生。
3.1P27蛋白与胃癌的发生、发展胃粘膜癌前病变与P27蛋白表达降低有关，在正常胃粘膜-肠上皮化生-不典型增生-早期胃癌-进展期胃癌的发展模式中，P27蛋白表达水平逐渐降低。Shin[11]等研究发现胃癌癌旁组织的P27蛋白表达水平介于癌组织与正常组织之间，癌组织中P27蛋白表达水平显著低于正常组织。在进展期胃癌中P27蛋白的低表达与肿瘤的大小、组织病理学分级、浸润深度、淋巴结转移、临床分期、肿瘤复发及预后显著相关[12]。Mori 等研究发现P27高表达组肿瘤较小、侵袭在浆膜内，而P27低表达组则相反[13]。Yasui等[14]研究发现P27蛋白高表达者，其胃癌恶性程度低、淋巴结转移较少，且在转移灶中P27表达显著低于原发癌灶中P27蛋白的表达，结果提示P27低表达的肿瘤细胞选择性转移到淋巴结或远处器官。Sakakura等[15]筛测了21168种基因在原发胃癌细胞株(SUN-1)和胃癌腹膜转移恶性腹水胃癌细胞株(SUN-5、SUN-16、SUN-620)中的表达，发现P27蛋白表达水平显著降低，且用Northern blot方法观测到上述细胞株中P27蛋白表达低下者具有明显的腹膜转移倾向。Mori等[16]分析了138例原发胃癌病人中P27的表达情况，其中P27低表达占62%，P27高表达占38%。P27低表达组5年生存率为18%，P27高表达组5年生存率为59%。显示P27在胃癌是一个独立的预后因素。
3.2P27与基因治疗鉴于P27蛋白低表达与胃癌的相关性，国外很多学者已经着手开始研究将P27基因作为肿瘤基因治疗的靶基因应用于肿瘤的治疗中。腺病毒介导的P27过表达在多种肿瘤系与体外移植肿瘤中都可诱发生长抑制与凋亡[17]。Patel等[18]发现将表达P27-p16融合蛋白的腺病毒转染肿瘤细胞，引起明显的细胞凋亡，而转染正常细胞则不明显，而且它抗肿瘤的效应显著低于P27或P16。Graig已在实验中成功的将腺病毒载体P27导入MDA-MB-231和MCF-7细胞株中，发现P27蛋白表达明显增高，明显抑制肿瘤细胞生长[19]。Li等[20]研究发现，胃癌细胞系经COX-2选择性抑制剂尼美舒利处理后，出现明显的细胞周期抑制与细胞凋亡，同时伴有P27蛋白水平升高，由此可看出COX-2选择性抑制剂尼美舒利可能通过上调p27基因的表达来实现抗肿瘤作用。以上表明p27基因可作为目的基因用于胃癌的基因治疗。4P27的展望P27作为非特异性细胞周期素激酶抑制剂，作为细胞外刺激信号的潜在媒介，参与细胞周期增殖与分化的调控。且P27蛋白低表达与胃癌发生、发展、恶性程度、侵袭性、浸润深度、淋巴结转移等显著相关，是胃癌的独立预后指标。然而P27基因及蛋白除具有目前已知的作用外，它是否还有其他生物作用?它又是通过何种途径发挥其生物学作用?各途径间的相互关系如何?P27在胃癌发生发展过程中是如何作用的?胃癌中P27失活机制如何?以上问题的解决，将使
上一页 [1] [2] [3] [4] 下一页
您现在的位置： 绿色健康网 >> 医学论文 >> 内科论文 >> 正文