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抗凝血酶治疗弥散性血管内凝血的研究进展 |
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通过与凝血酶及凝血因子FⅨa、FⅩa、FⅪa、FⅫa等分子活性中心的丝氨酸残基结合而抑制其活性，该作用占凝血酶抑制活性的75％。在缺乏肝素的情况下，AT 的抗凝作用弱而慢，但当它与肝素结合后，其抗凝作用可增强2 000倍，但正常情况下血液循环几乎无肝素存在，AT 主要通过与内皮细胞表面的硫酸乙酰肝素结合而增强血管内皮的抗凝功能。DIC 时，AT与凝血酶结合成TAT，从而抑制纤维蛋白原转变为纤维蛋白，最终减少纤维蛋白沉积。
在 DIC 时, AT 不但影响凝血过程而且可以削弱炎症反应。其抗炎作用的机制尚未完全阐明。Okajima等[7]认为AT Ⅲ可促使内皮细胞释放 PGI2，PGI2 能抑制白细胞-内皮细胞相互反应；同时，AT 通过与内皮细胞表面的葡胺聚糖相互作用，干扰了细菌毒素与葡胺聚糖的结合，减轻了细菌毒素的细胞反应。Minnema等[8]认为AT通过抑制促炎因子如IL6、IL8、IL10等的释放来削弱炎症反应。另外AT 灭活了丝氨酸蛋白酶活性中心，从而抑制丝氨酸蛋白酶本身引起的细胞炎症反应。由此可见，AT 的抗败血症相关DIC疗效主要或至少相当部分来自于它的抗炎作用。
越来越多的证据表明体内凝血与炎症之间存在网络效应[9,10]。Johnson等[11]研究发现，局部血栓的形成可刺激单核细胞及血管内皮细胞合成大量的促炎因子，包括IL8、IL6，其中凝血酶在促炎反应中起着关键的作用。此外，由于凝血酶能裂解白细胞、内皮细胞源性的IL8（含77个氨基酸，第77位残基为丙氨酸残基）生成含72个氨基酸的IL8（第72位的残基为丝氨酸），增强了其中性粒细胞激活活性，故当凝血酶及IL8在血管炎症反应部位共存时可放大IL8的效应。相应的，严重的炎症反应可通过白细胞、内皮细胞的相互作用损伤微血管细胞、微血管组织，进而导致凝血酶的产生。败血症相关DIC患者，炎症反应或凝血酶的产生均可以通过二者间的网络效应导致显著的器官功能衰竭。AT 可以抑制凝血酶的活性、促进内皮细胞合成PGI2，抑制中性粒细胞黏附于内皮细胞，从而通过抗凝及抗炎机制抑制器官的衰竭。
5 AT 治疗 DIC 的研究现状
目前，在动物实验方面，AT 治疗 DIC 已取得了显著的进展。在AT 治疗脂多糖（LPS）相关DIC动物模型试验[12]中，先取温育的LPS耳缘静脉注入(7 mg/kg，溶解于6 ml生理盐水中，10 min 内注完)，构建DIC的动物模型。注LPS 1.5 h后：LPS+AT 组注射AT (125 u/kg，溶解于6 m1注射用水中，10 min 内注完)； LPS组和对照组注射同等体积的生理盐水。2.5 h 后心脏采血，与LPS组相比，LPS+AT组血小板计数与纤维蛋白原浓度的降低明显得到改善，而PT无明显差异，3 P试验强阳性减少。病理切片显示心、肝、肺、肾等脏器的损伤也明显减轻，表明AT在体内对 LPS 所致的DIC与炎症反应具有抑制作用。Kessler等[13]的败血症相关DIC动物试验也表明，使用大剂量AT（血浆AT 浓度高达正常的3倍）可降低DIC患者的死亡率。
AT 治疗DIC的临床试验方面， Fourrier等［14］研究发现，在败血症或败血症休克相关DIC患者中应用AT 可以降低患者死亡率或减少器官衰竭的发生率。Fuse等[15]用大剂量的AT 120～150 u／kg·d-1对4例年龄在20天～l岁5个月之间的DIC并器官衰竭患儿进行了治疗，用药2～ 3 d，使AT水平达l13％～180％，所有患儿在2 周内均完全恢复健康且无并发症，获得良好疗效。Inthorn等[16]对严重败血症患者给予AT 持续治疗(使AT 活性>120％)14 上一页 [1] [2] [3] [4] [5] [6] 下一页
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