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血栓性微血管病的研究进展 |
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【关键词】 血栓性微血管病； 进展
血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy，TMA)，共同的病理损害包括：血管壁增厚(主要为动脉和毛细血管)伴肿胀或内皮细胞从基底膜脱落，内皮下绒毛状物质沉积，血管腔血小板栓塞或完全堵塞。几乎所有患者存在血小板减少和溶血性贫血，是一组急性临床病理综合征，主要特征是微血管病性溶血性贫血、血小板下降以及微血管内血栓形成。经典的TMA包括溶血性尿毒症综合征（HUS）和血栓性血小板减少性紫癜、恶性高血压、硬皮病肾危相、妊娠相关肾病、移植相关血栓性微血管病等。
1 病因及发病机制的进展
1.1 感染因素 目前认为感染是诱发HUS的首要因素。大肠杆菌、志贺氏痢疾杆菌、伤寒杆菌等细菌以及柯萨奇病毒、埃可病毒、HIV等感染均可诱发HUS。越来越多的资料表明革兰氏阴性大肠杆菌与HUS的发生直接相关,而能产生Verotoxin(VT)的大肠杆菌(VTEC)是引发HUS的最主要因素。在腹泻患者粪便中分离出一种大肠杆菌，产生与志贺痢疾杆菌类似的毒素（shiga或stx），对非洲绿猴肾脏细胞有毒性作用，称之为Verotoxin。产生Shiga的大肠杆菌可通过肠道非侵入途径导致出血性肠炎及腹泻相关性溶血性尿毒症综合征。VT一旦进入血循环，就会引起靶器官（主要是肾）的微血管损伤，出现HUS的临床症状。VT由一个A亚单位和数个B亚单位组成。A亚单位具有生物毒性作用,B亚单位可以和特异性糖脂受体Gb3结合。Gb3受体在人肾皮质、髓质和肾小管上皮上均有表达。VT亦可和红细胞上的一种戊糖基酰基鞘氨醇分子(PI抗原)结合,这可以竞争性减弱VT和Gb3的亲和作用。动物试验表明,VT受体的表达范围决定了微血管内皮损伤的区域。VT与细胞表面的受体结合后,抑制细胞的蛋白合成,发挥VT的细胞毒作用[1]。
还有研究表明[2]，腹泻相关性溶血性尿毒症综合征血浆前降钙素水平升高，同时伴有血浆脂多糖黏连蛋白和丙氨酸氨基转移酶水平升高，但前降钙素水平升高如何引起溶血性尿毒症综合征的机制尚不清楚。病毒可能通过诱发血小板聚集、损害血管内皮或促进生成免疫复合物的方式导致TTP的发生。
1.2 肿瘤化疗药物因素 药物诱发的血栓性微血管病并不少见。最常见于接受丝裂霉素化疗的患者,偶有使用环孢霉素、FK506患者发生本病的报告。噻氯匹定、氯吡格雷、奎宁等药物也有此不良反应。研究表明，环孢霉素A可直接或通过激活单核细胞、巨噬细胞以及反应性T 淋巴细胞产生肿瘤坏死因子α（TNFα）、γ干扰素（IFNγ）及白细胞介素1（IL1）等细胞因子而致内皮细胞损伤或功能失调。血管内皮细胞受损而致血小板激活、凝血过程启动以及前列腺素代谢失衡为药物诱发的血栓性微血管病的主要发病机制。
1.3 器官移植因素 骨髓、肾移植后HUS的发生率可分别高达6% 和3.4%。移植相关血栓性微血管病患者水解vWF多聚体的金属蛋白酶的活性是正常的。移植相关血栓性微血管病与移植后放疗、大剂量化疗、急性移植物抗宿主病、感染以及Cys A等多种因素密切相关，内皮细胞损伤是其发病的中心环节。器官移植后发生HUS者,移植物坏死率高,失败率高,预后较差。有研究表明，长春新碱治疗移植相关性血栓性微血管病有效[3]。
1.4 遗传因素 其中补体C3和因子H遗传异常引起了学者注意,已有几位作者报道因子H的点突变(CYG)可能与HUS有关。提示HUS发病与遗传因素有关。HUS为常染色体隐性遗传,偶为显性遗传。因子H可以阻止补体旁路的激活。补体旁路上的C3bBb(即C3转化酶)中的Bb可被因子H置换出来,暴露出C3b,这样C3b就很容易被其灭活因子因子Ⅰ所灭活。所以因子H的缺乏可造成免疫性损伤、内皮细胞脱落、内皮下胶元暴露引起凝血反应。血浆因子H缺乏主要是由基因点突变、基因缺失、移码等原因造成。有常染色体显性、隐性遗传两种方式。这类[1] [2] [3] [4] [5] 下一页
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