突变型早老素与Alzheimer病

　　用PS-1 M146V敲进（knockin，KI）小鼠海马神经元做培养，它增加了对谷氨酸所引起死亡的易感性。这与Ca2+体内平衡受干扰、氧化应激提高、线粒体功能丧失有关。 抑制Ca2+内流或释放及抗氧化剂能保护神经元免遭PS-1突变体引起的兴奋毒易感作 用。这些发现表明，基因异常导致AD及兴奋毒易感神经元溃变，提示了治疗的新途径。

　　PS-1和PS-2的亲水环之间也可通过非肌性细丝蛋白（nonmuscle filamin或actin-binding protein 280,ABP280）和同结构丝蛋白（filamin homolog 1,Fh1）相互作用。这些介导PS之间相互作用的蛋白可能参与AD的发病〔15〕。此外，PS调节神经元K+通道的 表达，而突变体则导致神经元兴奋性发生变化，可能是引起AD认知功能下降的一个原因。突变型PS还抑制胆碱能神经元神经递质的合成，提示具有调节神经元表型的作用。

　　四、突变型PS与AD的发病

　　已知AD发病与3个基因的突变有关，即APP、PS-1、PS-2。在这3个基因中，哪一个更 为重要呢？突变型APP（K670N，M671L）转基因鼠（Tg2576）在早期βA水平已明显提高，到9～12个月在其皮质和海马的细胞外形成AD型βA沉淀。但Tg2576与突变型PS-1 M146L转基因鼠交配的后代形成βA沉淀的时间，要比同窝出生的仅有突变型APP转基因的动物早得多，并且在有明显βA沉淀以前，这种双倍转基因鼠已经表现出脑内βA42（43）选择性地增 加41%〔16〕。有人采集了208个白人AD患者的血标本及185个相应年龄的老年人血标 本作对照（患者及对照者的平均年龄分别为77.2岁和72.0岁），用PCR检测PS-1基因3 内 含 子到8外显子以内的多态性与AD之间的关系。结果发现，PS-1基因的1等位基因的纯合性与 迟发性AD的双倍危险性有关（OR为1.97，95%可信限1.29～3.00）。在白人中由于该基因座为纯合性而导致 AD的比例是22%，与apoE4所致AD在白人中的比例大致相仿〔17〕。

　　突变型PS-1降低神经细胞对NGF的反应性，可能是其携带者神经退行性变化和细胞死亡的一个原因。体外培养AD患者皮肤成纤维细胞，用Northern印迹法分析PS-1 mRNA的表 达情况，结果为AD患者的PS-1 mRNA水平较非痴呆对照者显著增高（P＜0.01），并发现P S-1 mRNA水平在AD发病早期升高，随着病程进展逐渐下降，这对AD的早期诊断具有意义。利用 标记PS-1氨基末端的单抗，测定来自非神经系统疾病患者的脑组织和AD、脑梗死患者的脑组织 。结果显示，非神经系统疾病患者脑组织没有阳性染色，AD患者脑组织神经元内NTF和神经纤维网 （neuropil）有阳性染色，脑梗死患者脑组织某些巨噬细胞呈阳性染色。此外，病理研究表明，PS -1的CTF在SP中呈阳性，而NTF则与细胞内和树突内的NFT结合，可能在AD tau蛋白磷酸化方面起作用〔18〕。

　　突变型PS与AD发病有关是近年来AD研究的重大进展，它为全面揭示AD的发病机制打开了新的思路，为AD治疗方法及治疗药物的研究开辟了新的领域。接下来应进一步弄清PS与APP及apoE4之间的确切关系以及PS在AD发病中的确切地位。同时也应该看到，这些基因座突 变大约仅占AD基因病因学的50%，甚至有人研究认为，PS-1多态性与AD病理变化，如SP和NFT之间没有关系，与AD发病年龄、疾病持续时间也没有关系，在PS-2基因未发现与
>疾病有关的突变等。这预示着AD的发病不是一个简单的过程，而是有许多因素“交织”在一起。现在当务之急是要找出谁是主因、前因。突变型PS会不会就是这个疾病的主因和前因呢？

　　参考文献

　　1，Marx J. Dissecting how presenilins function --and malfunction. Science, 1 996，274:1838-1840.

　　2，Duff K, Eckman C,Zehr C, et al. Increased amyloid-beta 42(43 ) in brains of mice expressing mutant presenilin 1. Nature, 1996,383:710-713.

　　3，Dewji NN, Singer SJ. The seven-transmembr

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