PS-1与sel-12同源，后者是秀丽隐杆线虫（caenorhabditis elegans）蛋白，调节Notch信号通路。Notch被配体激活后，其细胞内域（intracellular domain）的水解与释放需要 sel-12〔7-9〕。同时，在发育过程中sel-12可促进lin-12/Notch和glp-1/Notch 跨膜受体的活性以及由lin-12/Notch受体家族介导的信号转导〔10〕。野生型（wt）人类PS-1和PS -2可补救缺乏sel-12的秀丽隐杆线虫的产卵不足，而与家族性AD有关的突变体却降低了这种挽救功能。 通过免疫沉淀法和蛋白印迹法分析证实,APP免疫沉淀与PS一致;野生型和突变型PS蛋白均可在活细胞内与APP形成PS-APP复合物,能被APP或PS抗体标记, 并且，由PS抗体所联合沉淀的APP的量，既和APP基因所表达的水平成比例，也和PS基因所表达的水平成比例。用brefeldin A处理或经20℃孵育并不阻碍PS-APP复合物的形成。此外,APP羧基末端域缺失也不影响PS-APP复合物的形成，提示这一过程发生在内质网上。将野生型或突变型PS-1基因(M146L,C410Y)及野生型或突变型PS-2基因(M239V)转染中华仓鼠卵巢(CHO )细胞,后者可过度表达β-APP。相对分子质量为43 000～45 000的PS-1全蛋白用N-端放射序列法证实，PS-1在内质网快速被处理(t1/2=40 min),成为稳定的片段;野生型和突变型 PS-2全蛋白表现出相似的半衰期(1.5 h)。然而，它们的蛋白内水解片段既有突变特异性的差别,也有细胞类型特异性方面的差别。通过定量免疫沉淀法和酶联免疫吸附法证实,突变型PS-1和PS-2均导致βA42增加1.4～2.5倍。将人类PS基因（A246E）和APP基因同时转 染细胞和制备转基因鼠发现,在这两种模型中,野生型PS基因并不改变APP水平、α-分泌酶(secretase)和β-分泌酶活性及βA产量，而突变型PS-1和PS-2引起转染细胞中βA42大量增 加；同样,是突变
型而不是野生型PS-1转基因鼠脑内βA42过度产生,这种现象在2 ～4月龄的转基因鼠脑内就能发现,不过βA42增加的程度与PS表达的水平不一致。但在病理学上均表现为β -淀粉样沉淀，在行为学上表现为记忆损害。因此，有人认为靶向PS-1突变位点的药物可抗淀粉生成（anti-amylogenic），有治疗AD的潜在作用〔11,12〕。
应用酵母双杂交体系统（yeast two-hybrid system）使来自PS和APP的不同亲水域在酵母内联合表达，结果表明，PS和APP之间不存在任何通过亲水域而产生的直接相互作用，提示它们之间的作用可能是间接的,或要求某种合适的构造或亚单位结构。近来有学者认为，PS-1有可能是γ-分泌酶唯一的diaspartyl辅助因子，或其本身就是γ-分泌酶。
PS在神经元可塑性及细胞凋亡方面也有作用。将编码人类全长PS-2的cDNA结构稳定地转染大鼠PC12细胞，以小鼠bcl-X（L）基因作为对照，发现PS-2过度表达使PC12对凋亡刺激，如星形孢菌素（staurosporine）、去营养因子、βA及过氧化氢等敏感性增加。相反，bcl-X(L)过度表达则有意义地降低由上述刺激所引起的细胞凋亡，表明PS-2功能之一可能是参与调节细胞的生存性。另外，由PS-2所引起的细胞凋亡对百日咳毒素敏感，表明有异三聚三磷酸鸟苷（heterotrimeric，GTP）结合蛋白参与。PS-2突变体的这种增强凋亡活性分子的作用，加速了AD患者脑的退行性过程，导致家族性AD具有发病早的特点。PS-1突变体则可能增加由于连环蛋白（β-catenin）稳定性下降所致的神经元凋亡，同样使人易患早发性AD 〔13〕。
有人选用野生型PS-1或敲除(knockout,KO)PS-1的小鼠胚胎成纤维细胞及稳定地转染了野生型或突
变型PS-1的CHO细胞间断地Iodixanol梯度分馏。APP CTF在KO小鼠成纤维细胞的内质网和高尔基体均明显增加，并且在KO小鼠脑组织中也有相似的增加，但没有检测到APP全长在亚细胞的分布变化。在CHO细胞，小部分APP主要是N-糖基化的异构体，在内质网和高尔基体与PS-1形成复合物。用酶联免疫吸附法分析发现，这些片段中βA 42在内质网是主要的βA（βA42∶总βA=0.5∶1.0），而βA42和βA40 的绝对水平在高尔基体均较高（βA42∶总βA=0.05∶0.16）。突变型PS-1明显提高高尔基体中βA 42的水平〔14〕。这些结果揭示，PS-1和APP在内质网和上一页 [1] [2] [3] [4] [5] 下一页
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