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蛋白酶活化受体4 的研究进展 |
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sp;和PAR4-/-小鼠，尾出血时间中位值以及肺栓塞模型存活时间均短于用PAR4-/-骨髓构建的PAR4+/+和PAR4-/-小鼠。PAR4-/-骨髓构建的小鼠出血时间延长和抗凝血作用减弱提示PAR4-/-骨髓构建小鼠血小板缺少PAR4功能，表明血小板的凝血酶信号在止血和凝血的多重路径中的重要性。
PAR1和PAR4不仅有聚合血小板的作用还能调节内皮他丁(endostatin)和血管生长因子(VEGF)的释放［13］。PAR4激动剂 ［AYPGKF-NH(2)］能引起血小板聚集和内皮他丁释放，抑制VEGF释放。选择性PAR1激动剂［TFLLR-NH(2)］诱导血小板聚集和VEGF释放，但不抑制内皮他丁释放。在选择性PAR1拮抗剂(SCH79797)存在时，凝血酶刺激内皮他丁释放和抑制VE
GF释放；在选择性PAR4拮抗剂［transcinnamoyl-YPGKF-NH(2)］存在时，凝血酶则刺激VEGF释放。用PAR1拮抗剂处理胃溃疡的大鼠，结果导致其胃溃疡愈合显著迟缓，因此PARs在调节血管生成、伤口愈合以及肿瘤生长中起关键作用。
5 PAR4与炎症
PAR4能被凝血酶、胰蛋白酶和组织蛋白酶G等多种酶激活，参与多种病理生理过程，介导细胞因子、炎症介质释放等。在炎症反应中PAR4具有募集中性粒细胞的作用和通过激肽释放酶-激肽系统调节水肿的作用［14］ 。在角叉菜胶（carrageenan）引起大鼠后爪水肿的模型中，PAR4拮抗剂能减轻水肿和减少粒细胞募集，而PAR4激动剂则引起以水肿和粒细胞募集为特征的炎症反应，这些都提示PAR4在这个炎症模型中起关键作用。Moffatt等［15］研究认为PAR4介导外源性凝血酶引起适度的急性炎症反应。PAR4在人肺内皮细胞也可能起特殊作用 ［16］。PAR1和PAR4相应的肽段分别激活PAR1和PAR4时能诱导肌动蛋白形成，但PAR4诱导形成的肌动蛋白丝多成束状而PAR1诱导形成的肌动蛋白丝多成环状。PAR4激活肽对于p38 MAPK 抑制剂 SB203580显示出高灵敏度。这些结果证实PAR4同PAR1活化时一样也能诱导特殊肌动蛋白纤维（actin fiber）形成，提示PAR4在人肺内可能发挥特殊作用。
PAR4广泛分布于肌层组织中，与器官动力学有关，参与其生理及病理学反应。Kawabata等发现凝血酶在调节食管黏膜肌层起双重作用，通过PAR1产生收缩作用，通过PAR4产生舒张作用。PAR4蛋白在结肠上皮表面和黏膜下层表达［17］，活化的PAR4通过TTX释放乙酰胆碱和速激肽，诱导结肠纵肌的收缩，这些作用可能导致肠道损伤和炎症时的肠动力紊乱。Allen等［18］研究人类妊娠以及非妊娠子宫时发现PAR4蛋白存在于子宫肌层细胞上，活化的PAR4能发挥温和的子宫收缩效应，而PAR4拮抗剂则产生温和的子宫舒张效应。
PAR4作为新的潜在内源性止痛因子，在正常和炎症条件下能够调节伤害性疼痛反应［19］，在中枢缺血损伤后PAR4可能介导神经变性［20］。在离体的鼠中枢神经后根的感觉神经元中证实PAR4的表达［19］， PAR4-AP能够抑制由KCl和辣椒碱诱发鼠感觉神经元的钙动员，而向细胞内注射PAR4-AP后显著提高了其对热和机械伤害刺激的伤害感受阈。联合应用PAR4-AP和角叉菜胶则显著降低角叉菜胶诱导的炎症痛觉过敏和异常性疼痛，但对于水肿和粒细胞浸润却无作用。目前也有文献提出：PARs介导的凝血酶在局部缺血后的神经变性的过程中起显著作用：PAR1和PAR3介导的凝血酶可能参与诱发局部缺血后炎症，而PAR4则可能与缺血后的神经变性有关。Henrich-Noack等［20］用内皮缩血管肽构建小鼠大脑中动脉闭塞模型和经颅大脑中动脉的永久闭塞模型，运用中枢特殊染色在大脑实质发现：PAR1和 PAR3于损伤后12和24 h开始表达，而不是缺血后7 d。PAR4在正常小鼠和缺血模型中的中枢细胞（neuronal cells）都表达，但是在梗死区域及其边缘PAR4免疫组织化学信号显著增强。
6 结语与展望
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