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蛋白酶活化受体4 的研究进展 |
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PGKF-NH(2) 和 N-palmitoyl-SGRRYGHALR-NH(2) (pepducin P4pal-10)起拮抗作用，但是这些拮抗肽在鼠大动脉舒张分析和胃纵肌收缩分析中则作为激动剂，其效价与其血小板聚集中的效价的顺序不同。因此PAR4系琐配体肽段激活剂在生物鉴定中可作为配体尤其是活体模型中可作为探针，能可靠反映PAR4活性。
3 PAR4介导的信号转导
PAR1 和PAR4协同调节人类血小板凝血酶信号，但两者作为受体介导的信号转导过程并不完全相同，从而发挥不同的作用。Shapiro等［3］报道PAR1和PAR4信号传导的速率不同，在转染的成纤维细胞中，PAR4较PAR1触发更多的磷酸肌醇生成，但其停止的速率和信号关闭较PAR1慢很多。PAR1触发细胞内快速瞬间升高Ca2+，而PAR4触发较为迟缓的反应，这些反应的速率解释了凝血酶触发的速率。因PAR1和PAR4在关闭方面的速率不同使得凝血酶触发的瞬间细胞内信号也不同。来自ADP分泌的组装刺激分泌信号对PAR4的活化作用比对PAR1更有效［4］， PAR4活化产生的迟发信号进一步增加了细胞内的Ca2+水平，支持晚期血小板的聚集过程。凝血酶在激活血小板过程中改变血小板形状，增加细胞内Ca2+浓度，激活αIIβ整连蛋白，促进释放分泌颗粒，导致凝聚并形成稳定的凝血块。这个过程可能与动脉粥样硬化，中风和血栓形成的发病有关。在血管内皮细胞内，活化的PAR4可诱导NO生成［5］。
人肥大细胞HMC-1表达PAR2和PAR4，具有抗炎和抗癌效能的姜黄(curcumin)能抑制PAR2和PAR4介导的人肥大细胞激活［6］，机理可能是抑制胰蛋白酶诱导的细胞外信号调节激酶(EPK)磷酸化，即封闭EPK路径。
4 PAR4与凝血异常疾病的关系
人血小板上存在两种凝血酶受体PAR1 和 PAR4， Kahn 等在PAR3缺陷小鼠的凝血酶反应研究中发现：运用PAR4激活肽能诱发血小板分泌作用和聚集反应，从而提出血液双重受体调节机制，而类似的调节机制也存在于人类。小鼠PAR3自身不介导跨膜信号，而是作为辅助因子裂解活化小鼠PAR4［7］。研究认为PAR1活化能单独完成血小板聚集和分泌，PAR4则对血液凝块稳定起生理学作用［8］。PAR1最大活化时较PAR4最大活化时的血小板结合纤维蛋白素原量少，抑制任何一种受体都使得凝血时间延长。但PAR1在纤维蛋白溶解作用中比较重要，抑制该受体则使纤维蛋白溶解过程的所有阶段都延长；当抑制PAR4受体时血液凝块的弹性显著降低。在凝血酶活性的测量中，抑制PAR4延迟凝血酶起始和其峰值，但是不影响凝血酶活性的总值；抑制PAR1对于凝血酶的活性增加无显著影响。PAR1和PAR4同时表达在人血小板上，共同调节凝血酶信号，可协同除凝血酶外的蛋白酶产生反应。酒精通过抑制PAR4信号和稍后的Ca2+内流及颗粒释放而影响血小板聚集［9］，这可使冠心病患者适量饮用酒精饮料后发病率降低。PAR4在血小板对凝血酶反应中，通过延长升高的Ca2+和活化的磷脂酶A（2）调整血栓素生成。在人类的血小板中PAR4可与相对浓度较低的凝血酶反应，通过YD-3选择性抑制凝血酶诱导的血栓素生成也许对血栓疾病的治疗有益处［10］。
PAR4作为凝血酶受体通过影响凝血酶活性以及其它相关的作用因素影响血小板活性。血管紧张素转换酶降解产物缓激肽（bradykinin 1-5,RPPGF）通过结合PAR1和PAR4的凝血酶结合位点而影响凝血酶活性。RPPGF与PAR4的凝血酶裂解位点的肽段结合：RPPGF上N-末端的精氨酸结合PAR4的P2位或者脯氨酸46来封闭凝血酶裂解［11］。嗜中性粒蛋白酶和组织蛋白酶G（cathepsin G）是公认能引起血小板分泌和聚集的蛋白酶，PAR4通过调节组织蛋白酶G的作用来封闭血小板的活性。PAR4可以调节血小板对组织蛋白酶G的反应以及血管损伤或炎症时组织蛋白酶G介导的中性粒细胞同血小板的相互作用。PAR4介导血管壁细胞的凝血酶信号，这些信号可能参与止血作用和凝血作用［12］。在用PAR4+/+骨髓构建的PAR4+/+&nb上一页 [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] 下一页
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