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阿加曲班临床应用的进展 |
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【关键词】 阿加曲班； 临床应用
1 直接凝血酶抑制剂直接凝血酶抑制剂的作用
不依赖于体内的抗凝血酶，直接与凝血酶结合和灭活，分为的二价抑制剂（bivalent）和一价抑制剂（univalent）。二价直接凝血酶抑制剂包括水蛭素（hirudin）和hirulog（bivalirudin），同时作用于凝血酶的活性部位和底物识别部位。一价抑制剂为合成的低分子制剂，以阿加曲班（argatroban）为代表药物，其商品名为诺保思泰（Novstan），这类药物只作用于凝血酶的活性部位（图1）。
图1 直接凝血酶抑制剂的作用点直接凝血酶抑制剂的总体特点：① 直接灭活凝血酶（因子Ⅱa）的活性，对凝血酶的产生没有直接作用，其作用不依赖于抗凝血酶;② 不但灭活液相凝血酶，还能够灭活与纤维蛋白血栓结合了的凝血酶;③ 阻断凝血瀑布的正反馈，间接抑制凝血酶的产生;④ 治疗剂量下对血小板功能无影响，不导致血小板减少症;⑤ 具有良好的剂量-反应关系，效果和安全性可以预测;⑥ 与aPTT（小剂量）或者ACT（大剂量）相关性良好。
2 阿加曲班的药效学和药代动力学
阿加曲班是化学合成药物，是精氨酸的衍生物，属于低分子抑制物，分子质量527 u。阿加曲班直接与凝血酶的催化活性位点（包括丝氨酸组氨酸精氨酸结构）结合，灭活凝血酶。阿加曲班与凝血酶结合的速度非常快，而且是一种完全可逆的过程，同时阿加曲班对凝血酶具有高度亲和性。阿加曲班对人凝血酶抑制常数为3.9×108M，在血液中大约有54%与血浆蛋白结合。由于阿加曲班分子质量小，它能进入到血栓内部，直接灭活已经与纤维蛋白结合的凝血酶。此外，阿加曲班还可调节内皮细胞功能，抑制血管收缩，下调各种导致炎症和血栓的细胞因子。阿加曲班的t1/2只有数分钟，停药后短期aPTT或者ACT即可恢复，故容易控制或者滴定药物抗凝的水平，虽然如此，但阿加曲班抑制凝血酶产生和活性的作用却能持续较长的时间。静脉应用：低剂量使用aPTT监测，大剂量使用ACT监测，具有较好的量效关系，剂量与抗栓水平呈线性关系。不干扰血小板功能，不引起血小板下降，不引起出血时间延长。阿加曲班具有良好的剂量耐受性，在相当宽的剂量范围或者抗栓水平内无出血等不良反应，无明显的副作用。阿加曲班停药后aPTT在2~4 h内恢复到正常，清除t1/2为39~51 min，而且不受年龄、性别和肾功能的影响。阿加曲班在肝脏代谢，通过胆汁粪便排出，肾功能不全时不需要减量，但肝功能不全时应当加强监测，并适当减量。在中等肝功能损害的病人，阿加曲班的清除降低大约4倍，清除t1/2增加3倍（达到152 min），剂量应相应调低4倍。阿加曲班无免疫原性，与肝素抗体没有任何交叉反应。阿加曲班不产生任何中和或者非中和抗体，效价恒定，除非有要求，在用药过程中无需任何剂量调整。阿加曲班与常用药物（包括阿司匹林）之间不存在相互作用和干扰，合并用药不需要调整剂量。与华法林同时应用可使国际标准化比值（INR）明显延长，此时阿加曲班的剂量应限制在2 μg/kg·min-1以下，INR超过4时需要停用阿加曲班。阿加曲班与肝素或水蛭素比较，在相同的抗凝水平 (ACT) ，抗栓的作用更强，尤其是与纤维蛋白结合的血栓。其他直接凝血酶抑制剂（如水蛭素）有抗原性，可以产生抗体；主要从肾脏排泄，肾功能不全时需要减低剂量；安全性及安全有效范围不及阿加曲班更宽；停药后短期aPTT恢复的特点使得阿加曲班即便过量也会很快自然恢复凝血功能。迄今所有直接凝血酶抑制剂还没有中和的药物。
3 阿加曲班与肝素比较
3.1 在健康志愿者中静脉注射阿加曲班（n=18）或肝素（n=18），评估其对aPTT峰值的影响。阿加曲班对aPTT的影响随剂量缓慢增加，而且呈线形关系，剂量增加8倍（30~240 μg/kg）时aPTT峰值仅增加2倍（39～75 s），而肝素明显而快速影响aPTT，剂量增加2倍（15 u/kg到30 u/kg）就可使aPTT峰值加4倍（64～141 s），剂量大于或者等于30 u/kg时，aPTT常常超过400 s。特定[1] [2] [3] [4] 下一页
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