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骨髓干细胞的可塑性及其在栓塞性疾病中的应用 |
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【关键词】 可塑性, 骨髓干细胞； 栓塞性疾病
血管栓塞是急性心肌梗死、脑梗死、血栓闭塞性脉管炎、糖尿病足等栓塞性疾病的发病原因。多年来其治疗方法无实质性进展，目前临床上针对这些疾病的主要治疗手段，如药物溶血栓、血管分流移植和介入手术等均难达到理想效果。20世纪末骨髓干细胞可塑性的发现以及相关技术的研究进展为栓塞性疾病的治疗开辟了新途径，有望成为其新治疗手段之一。骨髓干细胞（bone marrow stem cells, BMSC）是成体干细胞的一种，由造血干细胞（hematopoietic stem cells, HSC）、间充质干细胞（mesenchymal stem cells, MSC）和内皮祖细胞(endotheial progenitor cells, EPC)组成。骨髓干细胞在实验条件控制下可以分化为成肌细胞、成骨细胞、心肌细胞和神经细胞等，这种生物学特性被称为可塑性(plasticity)。人们对成体干细胞可塑性还没有统一的定义，一般理解为：干细胞除定向分化为其所在组织器官的特化细胞外，在一定条件下还能分化为与其所在组织不同的其他组织类型细胞。
1 骨髓干细胞移植在心肌梗死治疗中的应用骨髓干细胞在心肌梗死中的应用是目前研究最为深入的领域之一。Orlic等[1]将经萤光标记的骨髓干细胞注射到心梗动物模型的梗死边缘区，9 d后新生的心肌组织约占心肌梗死部位存活心肌的68%。Fukuda 等［2］将标记EGFP(enhanced green fluorescent protein,强化绿色荧光蛋白)的转基因小鼠骨髓细胞移植给经致死剂量照射的心梗小鼠模型，8周后全骨髓细胞移植组心梗区EGFP+的心肌细胞超过了5 000/只；把克隆纯化的EGFP+MSC移植到经致死剂量照射的心梗小鼠模型，在心肌缺血区也发现了EGFP+actinin+的细胞。Deb 等［3］在8位接受女性心脏移植的男性患者的心肌组织中发现18%的心肌细胞、20%冠状动脉和14%的毛细血管Y染色体阳性，在排除细胞融合造成的混乱之后，Deb 等认为是患者的自体骨髓干细胞迁移到被移植的心脏中分化成为新的心肌细胞、冠状动脉和毛细血管。直接把自体MSC经冠状动脉移植到急性心梗或慢性心肌缺血病人的心脏，也能起到改善病人心功能的效果[4，5]。骨髓干细胞移植改善梗死后心脏功能的机制还不是十分清楚。外源性的MSC可以归巢到正常或梗死的心肌组织，但是MSC在正常的心肌组织中并不具有分化成心肌细胞和内皮细胞的生物学特性[6]。故有人认为并非MSC等细胞能转化成为心肌细胞和血管内皮细胞，而是MSC本身可以调节心肌细胞凋亡和心室重构，导致了患者心脏功能改善。Xiaohua 等［7］在骨髓干细胞移植心梗模型中检测到其Ⅰ型、Ⅲ型胶原蛋白、TIMP1（tissue inhibitor of matrix metalloproteinase,基质金属蛋白酶组织抑制因子1）、TGFβ1(transforming growth factor,转化生长因子β1)等细胞外基质mRNA表达增加。他们认为MSC能够选择性地降低细胞外基质基因的表达，抑制心肌重构，改善心梗模型心功能。有人发现MSC对梗死区血管新生的直接或间接作用也促进了心肌修复和心脏功能改善[8，9]。也有人认为MSC与宿主细胞建立了电机械耦合直接参与宿主心脏收缩[10]。
2 骨髓干细胞移植在脑梗死治疗中的应用传统观念认为脑组织缺血梗死以后中枢神经系统的神经元细胞难以通自身恢复或再生加以修复，这是脑梗死损伤致残的根本原因。随着干细胞和组织工程的兴起，近年来有不少研究者开始进行骨髓干细胞向神经细胞分化的研究。Mezey 等[11]在不能产生自体髓系和淋巴系血细胞的小鼠模型体内移植入骨髓细胞，观察到这些细胞在体内可迁移到大脑并表达神经特异性抗原，他们认为骨髓细胞可能是神经元细胞再生的来源之一。此后许多研究均证实在体外可诱导MSC向神经元样细胞分化。用粒细胞集落刺激因子（granulocyteolonystimulating factor,&nb[1] [2] [3] [4] [5] [6] 下一页
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