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HIF 1 VEGF与缺血性脑血管病 |
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心持续地将基质牵向自己，在其周围产生放射状的牵引域，相邻细胞的牵引域互相重叠，在基质平面上产生棋盘格状结构，随着牵引张力不断增加，最后使基质由平面结构转为立体索网结构，为内皮细胞的方向性行为提供条件〔14〕。
3 问题与展望缺血缺氧性脑血管疾病，是一个复杂的病理过程，涉及多种基因表达、不同转录因子激活和众多因子参与。通过基因或药物手段调节其活性，维持机体氧平衡与稳态必将为临床治疗提供新的思路和方法。Semenza 等〔15〕研究发现通过基因或药物手段调节HIF1的活性，可防治心肌梗死和脑缺血。最近Zhang等〔4〕发现维生素E在治疗脑缺血疾病中不仅有抗氧化作用，而且可以诱导 HIF1及其靶基因的表达，对脑组织形成一定保护作用。轻度缺氧激活的HIF l可促进目的基因如VEGF、EPO等生成，从而促进缺氧组织细胞对缺氧的耐受，保障细胞存活。然而，当缺氧严重并持续存在时，HIFlα可与肿瘤抑制蛋白p53结合，使p53稳定性增强，导致caspases激活，可能促进了缺氧诱导的细胞凋亡。越来越多的研究表明，脑缺血低氧性神经元死亡有坏死和凋亡两种方式，早期脑缺血低氧引起的神经元死亡以坏死为主，而继发性神经元死亡以凋亡为主。神经元凋亡以缺血后3 d最为明显，可持续到缺血低氧21 d。说明低氧诱导的神经细胞凋亡在脑缺血缺氧损伤的病理过程中起着重要作用。在HIF lα缺陷的胚胎干细胞或大脑皮层神经元中低氧并不能诱导神经元凋亡，因此HIFlα被认为是低氧控制细胞凋亡的重要介质之一。在控制细胞周期中，编码肿瘤抑制蛋白p53的基因是HIF 1α依赖型的。此外，低氧条件下迅速生成的前凋亡蛋白Nip 3是一种细胞死亡因子，亦是由HIF lα诱导生成的。故HIFlα激活是脑组织低氧缺血的结果，也极可能是迟发性神经元死亡过程所必需的。HIF1通过作用于不同靶基因发挥不同的效应，从而在脑缺血缺氧损伤中具有双重角色，这可能与缺氧持续的时间及程度有关。轻度缺氧时可使HIF 1的复合物稳定，引起VEGF等基因表达，但在持续严重缺氧时，稳定的复合物使细胞内p53水平增加，促进有关病理基因的表达，从而导致神经毒性。有关的详细机制还需进一步研究和探讨。VEGF能促进缺血区侧枝循环的建立。其治疗作用已由一系列动物实验证实：Isner等〔16〕应用VEGF及其基因对大白兔慢性后肢动脉缺血模型进行处理，证明VEGF能促进缺血肢体侧支循环的形成并达到治疗缺血的效果。血管形成细胞因子，如酸性成纤维细胞生长因子(aFGF)、碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)、胸苷磷酸酶、转化生长因子 （TGF）、肿瘤坏死因子(TNFα)、炎症因子IL8、表皮生长因子、及PDGF，HGF等已被广泛认为可用于治疗缺血性心脏病，有促进内皮的动脉保护作用；然而许多研究认为新生血管能够促进动脉粥样硬化斑块发展，是引起斑块不稳定乃至破裂导致血栓的重要因素。从理论上讲，高胆固醇血症或血管损伤等因素导致血管内膜增厚一旦超出某个临界值，则无论是从管腔还是外膜滋养血管到达中膜和新生内膜的距离都会增大，因而限制了氧及其它营养成分对这两层膜的供应。一项对兔球囊损伤髂股动脉进行的研究发现，损伤后的动脉壁氧供减少，但后来由于外膜形成新的滋养血管而得以代偿。组织与毛细血管（或血管腔）之间的距离超过100 μm时，动脉内部将形成缺氧微环境，进而引起低氧诱导因子HIF1α积聚，后者诱导VEGF及其它血管形成调节因子表达。VEGF分泌后促进血管形成，导致中膜和新生内膜氧供增加，从而加快斑块生长。业已发现动脉粥样硬化损伤部位中有VEGF、FGF和HIF1α表达，与上述假说相吻合。但是最近人们开始另辟新径思考斑块不稳定的原因。已知血管平滑肌细胞数量较多的病变部位稳定性较高，而细胞相对缺乏的部位常常出现较多的钙化、纤维化和脂质成分，易于发生破裂。因此人们推测，新血管生成可能增加斑块核心的营养供应，引起斑块中细胞含量增高，从而起到稳定斑块的作用；另一方面，新血管生成也会使斑块内出现微血管通道，这些微血管脆性较高且易于出血。病理研究发现斑块中确有纤维蛋白、纤维蛋白裂解产物和含铁血黄素沉积，证明存在斑块内出血。血栓形成后产生凝血酶，后者引起PDGF大量释放，进而促进血管平滑肌细胞迁移与增殖。活化后的血小板还能激活转化生长因子β，后者能够刺激血管平滑肌细胞合成间质胶原。因此，斑块新血管生成以及其后发生的微血管出血将会促使斑块增大，既会引起斑块稳定性增高，也可能导致稳定性降低。许多实验性研究也发现，VEGF对动脉内皮细胞具有保护作用。VEGF抑制性抗体阿瓦上一页 [1] [2] [3] [4] [5] [6] 下一页
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