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HIF 1 VEGF与缺血性脑血管病 |
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号肽序列，可以主动地分泌至细胞外而发挥生物学效应。可直接作用于内皮细胞，诱导血管再生，能促进新生血管形成，并能增加血管通透性。通过与受体结合后一方面促进微血管内皮细胞增殖、迁移，另一方面促使微血管通透性增加，使纤维蛋白外渗，并与其他蛋白质如纤维连接蛋白等凝结成纤维凝胶，为成纤维细胞、内皮细胞和其他细胞移动侵入提供暂时的基质成分，并最终将它们转化为血管的连接组织。VEGF在人和动物胚胎发育阶段呈高水平表达，介导生理过程的血管生成。正常成年组织中表达量很少，但在肺、肾、脑等组织中仍有一定低水平的表达。而在某些病理条件下，受缺氧、低血糖及多种生长因子调节，在肿瘤血管生成、肿瘤转移、组织修复等过程中发挥重要作用。
2 HIF1、VEGF在缺血性脑血管病的表达HIFlα的激活是低氧反应的关键，也是脑组织低氧反应的重要信号。脑缺血、缺氧均可诱导脑缺血半暗带HIF1mRNA表达增加,并作用于一系列靶基因。轻度缺氧引起的预适应是神经细胞的保护机制之一。新生小鼠经低氧预处理，当再次遭受脑缺氧和缺血，可减轻脑梗死严重程度甚至免于脑梗死的形成，这种脑保护机制可能是通过预低氧后导致脑组织HIFlα表达增高而实现的。Bernaudin等〔7〕局灶性脑缺血前24 h常压低氧预处理成龄小鼠，发现脑梗死面积与对照组比较减少约30%。在预低氧脑组织中，除核内HIFlα过量表达外，VEGF mRNA和蛋白水平也表达增高。Pichiule等〔8〕发现心脏骤停所致全身低氧中，大脑皮层HIFlα在心跳恢复1 h后表达增高并持续12 h，VEGF mRNA在心跳恢复12～48 h后表达增高并持续7 d，VEGF蛋白水平在心跳恢复24～48 h后上升。VEGF是HIF1α的下游调节基因之一。VEGF基因5'端增强子存在有与HIF1α结合的序列－缺氧反应元件(hypoxia response element,HRE)。缺氧时HIF1α积聚并且DNA结合活性增加，HIF1α与VEGF基因的HRE结合后，促进VEGF转录和表达，并增加缺氧情况下VEGF mRNA的稳定性〔9〕。VEGF进而作用于存在于血管内皮细胞表面的VEGFR1和VEGFR2，从而激活了一系列的缺血转导通路，诱导新生血管的生成。Oosthuyse等〔10〕证实缺少HRE启动子的VEGF基因在低氧时，因新生血管减少，易致运动神经元变性。VEGF可改变细胞基质。它诱导内皮细胞表达凝血酶原激活物及凝血酶原激活物抑制剂1及组织因子、基质胶原酶等，并激发Ⅷ因子从内皮细胞释放，改变细胞外基质，使其更易于血管的生长〔11〕。VEGF可增加血管通透性。VEGF增加血管通透性被认为是通过增加内皮细胞间隙来实现的。在内皮细胞的超微结构下发现，小静脉内皮细胞胞质中有一些由囊、液泡组成的葡萄簇样结构，被称为小囊叶泡器（VVO）。每个VVO一般由12个囊、液泡组成，跨度可从内皮细胞的腔面至基底膜面。囊、液泡之间通过3层单位膜相连，此处有一个由隔膜组成的能够被开启和关闭的小窗，该窗打开时，血液中大分子物质可以从一个个囊液泡中通过，进入周围的组织间隙。免疫组化发现血管内皮细胞基底膜面和VVO中有结合的VEGF。局部注射VEGF后可观察到VVO功能增强，提示VEGF可能是通过对VVO之间窗口开启的调节而促使血管通透性增加〔12〕。VEGF增加血管通透性，使血浆蛋自溢出血管外导致血浆蛋白在血管外凝结，有利于血管形成。VEGF可促进内皮细胞的增殖。有证据显示，VEGF在体外可促进内皮细胞生长，在体内可诱导血管发生，VEGF的表达与组织中微血管密度及新生血管密度密切相关。这种作用主要是由于VEGF对血管内皮细胞的生长刺激作用和趋化作用，可提高内皮细胞中GluT1葡萄糖运输。VEGF对内皮细胞的直接作用可能是通过激活细胞上的磷脂酶，短暂地诱导Ca2+离子而发生的〔13〕。VEGF具有血管生成功能已得到公认，一般认为在血管生成过程中，内皮细胞需要表现出一系列特殊、复杂的行为，包括增殖、迁移、细胞间互相粘着、排成直线以及形成开放的腔样结构。当然，血管的生成受内部基因
调控，后者又受外部调节因子的影响，但这些量化的基因调节因子如何产生立体信息指导内皮细胞产生复杂的结构变化至今尚不清楚。目前越来越多的观点认为细胞外基质在基因的调节、翻译和血管结构之间起重要作用，而血管通透性的改变对细胞外基质成分又具有重要的影响。人们发现内皮细胞在具有韧性的支持物上运动时，可使其产生皱缩，把内皮细胞接种在一种凝胶样基底膜基质上即是如此。由于运动牵拉，使得每一个内皮细胞作为一个张力中上一页 [1] [2] [3] [4] [5] [6] 下一页
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