NO介导的心肌损伤作用可能发生于缺血再灌注早期。Schulz等还强调了NO合酶抑制剂剂量选择的重要性，认为选择一个既可抑制NO过度产生，又不影响维持冠状血流的NO基础分泌的剂量，才能表现出心肌保护作用，Depre等［15］显示，在离体兔心肌缺氧再氧合实验中，L-NMMA的剂量范围在1 nM-1 μM时，心肌保护作用最好，低于或高于这个剂量范围心肌保护作用减弱，剂量达100 μM时，L-NMMA失去其心肌保护作用。通过分析我们发现NO合酶抑制剂还可在另一个剂量范围内发挥心肌保护作用，许多实验［2］表明，在离体大鼠缺氧再氧合模型中，1 mM的L-NAME(相当于L-NMMA 1000 μM)，可起到心肌保护作用，其机制可能与腺苷有关。 有学者认为，NO介导心肌损伤的机制可能主要与过氧化亚硝酸阴离子有关，Wang等［2］在离体大鼠心肌缺氧再氧合模型中，对NO、超氧阴离子及过氧化亚硝酸阴离子的时程变化进行了研究，发现它们在再灌注早期同步升高，L-NAME可使NO水平明显下降，同时过氧化亚硝酸阴离子的生成也显著减少，左室功能改善。作者认为过氧化亚硝酸阴离子可能是引发再灌注损伤的因素，L-NAME通过降低NO水平，减少过氧化亚硝酸阴离子的生成，而起到心肌保护作用。但这一观点尚有争议，Yang等［16］认为由于过氧化亚硝酸阴离子半衰期短，引起脂质过氧化需要的浓度高，因而在再灌注损伤中可能并不起主要作用。有人推测，过氧化亚硝酸阴离子进一步分解出毒性更强的羟自由基，可能是其引起心肌损伤原因，但这一观点并未得到证实。由于高浓度的NO具有负性肌力作用，再灌注(氧合)过程中，NO合酶制剂引起的心功能改善可能与之有关。另外，过量NO还可与含铁-硫中心的酶结合而抑制线粒体呼吸，影响ATP的产生，NO还具有抑制DNA合成，损伤DNA等作用，因而NO合酶抑制剂，还可通过这几方面的机制，起到心肌保护作用。值得注意的是，腺苷途径也是NO合酶抑制剂心肌保护作用重要机制。Patel等［9］的在体实验发现，缺血前给予L-NAME可升高心肌乳酸水平，并使腺苷释放增加，提示L-NAME可能通过“缺血预处理”效应保护心脏免受缺血再灌注损伤。Woolfson等［13］在兔心衡流灌注模型中，于缺血前10 min至再灌注后15 min,持续给予30 uM的L-NAME
，发现L-NAME即使在无“缺血预处理”效应的情况下，同样可降低心肌坏死面积，由于这一保护作用可被腺苷受体阻滞剂取消，因而认为L-NAME的心肌保护作用与腺苷有关。
三、NO在心肌缺血再灌注中作用的分析 上述资料表明NO在心肌再灌注(氧合)过程中，既有减轻再灌注损伤的作用，同时又能介导再灌注损伤，NO是如何在同一病理生理过程中发挥出两种截然相反的作用的呢?
我们推测NO供体、NO前体药物及NO合酶抑制剂均具有心肌保护作用的原因，可能与其主要作用部位不同有关。NO供体及前体药物可能主要通过内皮细胞发挥作用，由于再灌注(氧合)使冠脉内皮合成NO的作用下降，NO供体及前体药物通过直接提供NO或增加内皮细胞NO的合成，使冠脉内NO水平升高，一方面，引起冠脉扩张，冠状血流增加；另一方面，发挥其抗氧化作用，使内皮细胞免受氧自由基的损伤，维持内皮细胞的完整性，进而减少中性粒细胞的粘附，减少再灌注晚期心肌组织内中性粒细胞的浸润；同时，由于冠脉内氧
自由基的灭活，削弱了氧自由基对心肌组织的损伤，从而起到心肌保护作用。而NO合酶抑制剂则可能直接作用于心肌组织而发挥其保护作用，由于再灌注(氧合)时心肌组织中NO的过度合成，产生负性肌力作用；损伤DNA；影响ATP的产生；与超氧阴离子反应生成过氧化亚硝酸阴离子，从而影响心肌收缩力、介导心肌组织损伤，NO合酶抑制剂通过减少心肌组织NO的合成，削弱NO的这些不良作用，而使心肌组织得到保护。当然，NO供体及前体药物也作用于心肌组织，使在心肌组织NO已经过度合成的情况下，其使NO水平进一步升高的作用有限；NO合酶抑制剂也作用于内皮细胞，而在内皮细胞NO合成作用低下的情况下，其使NO水平进一步降低的作用有限。 值得注意的是，NO合酶抑制剂引起的“缺血预适应”及腺苷生成作用是独特的，这一作用产生于缺血(氧)前，而作用于缺血(氧)后。这一特殊作用提示，NO合酶抑制剂与NO供体及前体药物可能能够联合使用，于缺血(氧)前短期给予NO合酶抑制剂，而于缺血(氧)再灌注(氧合)过程中持续使用NO供体及前体药物，有望能发挥两种药物的优势，起到更好的心肌保护作用，这一设想有待于实现验证。
小结：NO在心肌缺血再灌注过程中起着双重作用，NO供体、NO前体药物及NO合酶抑制剂如果合理使用均可起到心肌保护作用，适
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