全方位地关注原发性骨质疏松症的研究

孟迅吾  中华内分泌代谢杂志 2000年第4期第16卷 述评

　　原发性骨质疏松症是绝经后妇女和老年人的常见病，以骨量减少、骨组织微结构破坏、骨胳脆性增加、容易发生骨折为特征。骨质疏松性骨折(常见于椎体、髋部和腕部)严重影响老年人的身心健康，并造成巨额医疗消耗。随着社会人口老龄化，本病已成为全世界一个严重的公众卫生问题，被称为无声无息的流行病。

　　骨质疏松症的发生与遗传及环境因素均密切关联，主要取决于年轻时的骨量峰值及此后的骨丢失率。家系调查表明骨量峰值明显受遗传因素的影响，对年轻女孩的研究显示其骨量46%～70%决定于父母的遗传因素；孪生子研究也提示同卵双生的腰椎及股骨颈骨密度较异卵双生更为相似。是否存在骨质疏松症的候选基因?可否根据某些遗传学标志早期筛选及防治骨质疏松症，并据此判断其对治疗的反应性?1992年澳大利亚学者Morrison等首先发现白人维生素D受体(VDR)基因多态性与骨钙素水平相关，继又发现BB基因型个体骨密度(BMD)低且较早发生腰椎及髋部骨折。国内北京、上海、沈阳及台湾地区的报告与日本和韩国相似，以bb型多见，而BB型较少，基因型多态性与骨密度的相关性亦不同于白人。随后国外报告COLIA1基因、雌激素受体基因和PTH基因多态性与骨密度及骨折危险性有关。国内北京、上海地区的研究和韩国一样未发现存在COLIA1基因SP1多态性位点；Mizunuma等报道雌激素受体PPxx基因型腰椎及全身骨密度较低，国内有地区研究提示p等位基因型是骨质疏松症的保护性基因，但亦有不同结论者。日本Hosoi等报道PTH基因多态性与绝经后妇女腰椎及全身BMD值相关，但北京地区的研究与日本的结果不同。并发现骨量峰值组降钙素受体TC基因型个体腰椎及大转子BMD值明显高于CC基因型，绝经后妇女中未发现各基因型与BMD的相关性。此外还有维生素D　结合蛋　白、PTH Ⅰ型受体、钙敏感受体、胶原酶、载脂蛋白E以及多种细胞因子(包括转化生长因子、白细胞介素—1α，4，6，11，12、胰岛素样生长因子1、集落刺激因子1、表皮生长因子、肿瘤坏死因子α及β)等基因多态性与BMD及骨折的相关报道，迄今文献报道涉及到骨质疏松症遗传基础的基因至少有67个，近来国外正在开展联合分析不同基因多态性与BMD及骨折的相关性研究。由此可见，骨质疏松症的遗传学研究十分复杂，多种基因可以与骨密度相关，不同基因对骨矿盐代谢的影响可能存在协同或拮抗作用，同一基因对不同人种，甚至同人种的不同地区、不同民族的BMD影响可以不同。生活方式(如光照、活动、负重情况、钙的摄入量、饮食习惯)等诸多环境因素对BMD的影响难以排除，且环境因素对遗传因素的表达存在影响。此外，研究对象的选择、样本量大小、BMD的测量方法对研究结论的可靠性影响也不能忽视。因此不能简单孤立地判断某一遗传因素的作用，应该综合考虑人群的遗传背景、环境因素及研究方法，以作出科学的判断。

　　BMD检测是骨质疏松研究的一项突破性进展，对早期诊断骨质疏松症、预测骨折危险性和评估干预措施均有重要意义，被认为与测血压发现高血压、预测脑卒中同等重要；比测血脂浓度发现高血脂症、预测心肌梗塞更有价值。1987年，第一台DXA测定仪问世，它通过X线源发射两种不同能量的射线，缩短扫描时间，提高测定的精确性和准确性，被国际学者认为是诊断骨质疏松的金标准。近年应用C形臂DXA仪，测量腰椎椎体侧位中部骨密度能避免椎体变形、增生、骨性赘生物等影响，提高了精确性和准确性。1994年世界卫生组织制定的白人妇女骨质疏松症诊断标准：正常为同性别青年人BMD平均值-1标准差之内(x-1s)；测量值在x-1s至x-2.5s之间为骨量减少；≤x-2.5s者为骨质疏松，若再同时有一个或一个以上骨折者为严重骨质疏松症；男性骨质疏松症诊断标准尚未确定。近期不少学者提出骨质疏松的诊断标准单一强调骨密度是不全面的，应加以完善。中国人的骨质疏松的诊断标准正在积极探索之中。

　　近年宏观和微观骨结构成象技术发展很快，容积计算机断层扫描定量测量宏观三维结构特点，如几何形状及微观结构特点(包括骨小梁相对容积、骨小梁空间距离及其连接性)，提高了评估骨强度的能力。现已开发出超高分辨率CT扫描仪，外周定量计算机断层扫描，用于测量人肢体骨胳，其图像显示桡骨骨小梁结构反映骨强度，也可分别测定皮质骨和松质骨的骨密度。高分辨率磁共振和显微磁共振也开始用于活体和体外骨小梁的研究。

　　国外多个前瞻性研究提示反映骨强度的骨超声检测能与DXA一样预测骨折危险性。国内亦有宽频超声衰减(broadband ultrasound attenuation, BUA)和超声速率(speed of sound, SO

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