b。在第1内含子内距第2外显子上游约350和400kb处可有Xba Ⅰ和Pvu Ⅱ两个限制性片断长度多态性(RFLP)，据此可对PCR产物进行酶切分析。 对日本238名绝经后正常妇女的研究显示，PPxx基因型的妇女腰椎和全身骨密度低于其他基因型，黄琪仁等的类似研究也表明PP型绝经后妇女的骨密度低于Pp和pp,p等位基因可能对骨量有一定保护作用〔7〕。Xx基因型的绝经前妇女骨密度明显高于xx型妇女，但随着停经的开始，这一关系消失，提示Xx基因型可能对青年时代骨峰值的取得有一定意义〔8〕。
但Qi等却发现pp基因型与腰椎低骨密度有关，在韩国和意大利绝经后妇女中并未发现ER基因型与骨密度的关系〔9〕。联合VDR基因多态性分析后显示AABBtt-PPXX者的骨量低于aabbTT-ppxx，因此，同时检测VDR和ER基因型可能有助于更准确地发现低骨量者〔10〕及其与骨量峰值〔11〕的关系。
此外，在ER基因第1外显子上游1 174 bp处有一TA重复序列，可作为微卫星标记，其中C基因型(12个重复序列)的个体骨密度更低，骨吸收加快。
目前还不清楚ER基因多态性，尤其是其内含子多态性是怎样影响ER功能和骨密度的。它是否与外显子突变有关，造成ER蛋白功能改变或与某些尚未发现的位于ER基因附近的其他基因连锁，直接、简接地造成低骨量等问题都是今后研究的内容。已有文献报道，某些内含子含有一定调节序列，会影响到蛋白质的合成。
三、Ⅰ型胶原α链(COLIA)基因
Ⅰ型胶原是体内分布最广、数量最多的胶原成份，它是由2条α1(I)链和1条α2(I)链组成的异三聚体。α1(I)和α2(I)分别由COLIA1和COLIA2基因编码。COLIA1基因长18kb，位于17q21.3-22，COLIA2基因长38kb，位于7q21.3-22.1，分别由51个和52个外显子构成。
COLIA1和COLIA2基因突变可引起各型成骨发育不全症(OI)〔12〕。例如编码I型胶原α链的甘氨酸密码子突变，成为丙氨酸或精氨酸、天冬氨酸等时会影响胶原三聚体的形成。碱基突变导致形
成一个终止密码或引起mRNA剪切异常等也会引起OI。
在COLIA1基因第1内含子上与转录因子Sp1结合位点上的一个G→T多态性与骨质疏松的关系正引起人们注意。绝经后妇女脊椎骨密度从高到低依次见于SS(G/G纯合子)、Ss(G/T杂合子)和ss(T/T纯合子)型个体，Ss和ss基因型更多见于骨质疏松骨折妇女。Ss和ss型发生非腰椎性骨折的危险性分别为SS型的1.4倍和2.8倍〔13〕。骨密度的差异也随着年龄增加而在不同基因型的妇女中越显突出〔13〕。带s等位基因的个体尿吡啶并酚较高，提示它可反映Ⅰ型胶的转换程度〔14〕。Ss和ss型骨质疏松患者经etidronate周期性治疗2年后，两者腰椎骨量变化一致，但Ss型的髋部骨密度上升3.2%而ss型无变化。这可能是Ss型的基础骨密度较高的缘故，但也提示COLIA1基因型可在一定程度上预报骨质疏松患者对二膦酸盐治疗的反应性。Langdahi等发现Sp1多态性与骨质疏松性腰椎骨折的关系不仅见于女性，也见于男性〔15〕。
与VDR基因相类似的是，COLIA1基因Sp1位点多态性的分布频率及与骨质疏松的关系可能也与种族有关。s等位基因在非洲和亚洲一些国家的分布频率很低，为0～10%，而欧洲国家则达15%～25%或更高。尽管如此，COLIA1基因的研究将扩展人们认识骨质疏松分子
遗传机制的视野，为在一定人群中早期发现患者，并最终鉴定出致病基因提供基础。 目前还不了解COLIA1基因影响骨密度和骨折危险性的机制。不同基因型可能与Sp1有不同结合能力，从而影响到COLIA1 mRNA的转录。
四、转化生长因子(TGF-β)基因
TGF-β是调节骨形成和骨吸收的重要细胞因子。TGF-β基因由7个外显子组成，应用PCR-SSCP和DNA测序技术，发现骨质疏松妇女有多个位点的突变，如第5外显子76位上的C→T突变，使TGF-β前肽上的263位苏氨酸变化为异亮氨酸，(Thr263-Ile)，更有意义的是位于第5外显子上游8个碱基处的内含子序列中缺失了一个C(713-8delC)，与正常妇女相比，这种突变类型多见于骨质疏松妇女，且骨转换加快。713-8delC突变可能会影响mRNA剪接，造成TGF-β合成障碍，从而降低TGF-β对破骨细胞的抑制作用，使骨转换加快〔16〕。此外，在该基因信号序列区内新发现一个因T→C突变而使第10位上的亮氨酸被脯氨酸替换，CC基因
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