S-4去基因鼠无上述异常变化。IRc去基因鼠：宫内发育正常，但出生后很快发 生酮症酸中毒。肝特异性IRc去基因鼠，可致严重IR，高胰岛素血症，IGT及对外源性胰岛素 的抵抗〔7-9〕。 由上可知，IRS-1-/-及IRS-2-/-鼠均呈现糖脂代谢异常，均有IR。但二者作 用程度不同，且呈现明显组织选择性和异质性。一般而论，IRS-1主要作用于骨胳肌，而IR S-2则广泛作用于肝、肌及脂细胞，亦即IRS-1-/-所致IR主要为外周抵抗，而IRS- 2-/-既致外周抵抗，又使肝糖产生的抑制减弱。因而后者所致IR更为严重。由于IRS -2去基因鼠的糖尿病兼具胰岛素外周抵抗及胰岛素缺乏(β细胞减少)两种机制，故ADA提出 IRS-2信号通道是糖尿病时β细胞分泌功能缺陷及胰岛素作用缺陷的共同交汇点。
最近还发现IRS-1具有促进棕色脂肪细胞、成纤维细胞分化、增殖及脂肪合成的作用。其机 制是通过IRS-1/PI-3A kt(蛋白激酶B)信号通路激活，并激活ras-丝裂原活化蛋白激酶通 路对IGF-Ⅰ高反应而实现的。IRS-2/PI-3K的通路激活则无此作用〔9〕。
在与此相关的其他许多领域也进行了大量研究。例如发现肿瘤坏死因子-α(TNF-α)抑制 肌、脂细胞IRc及IRS-1酪氨酸磷酸化，抑制PI-3K活性，抑制肌葡萄糖运载子4蛋白表达而 致IR。最近还发现
TNF-α激活IKB激酶(IKK)β也产生IR。而抑制IKKβ可逆转 IR，此为开发IR治疗药的又一新靶点。葡萄糖运载体4去基因鼠出现明显空腹高糖血症、IGT 及IR，且IR较IRc去基因鼠之IR更为严重。用核磁共振磷、碳及氢谱证明己糖激酶Ⅱ活性降 低致细胞内葡萄糖磷酸化障碍，糖原合成减少以及线粒氧化磷酸化障碍均是2型糖尿病-IRc 后抵抗的重要部位。又如游离脂肪酸增高通过激活蛋白激酶C θ通路导致肝胰岛素摄取、结 合、降解减少而致IR以及瘦素(leptin)/过氧化质体增殖物激活的受体(PPARγ)及β3肾上 腺素受体和IR的关系等亦为近期研究热点。
三、IR/IRS的临床意义
IR是多种疾病，特别是糖尿病及心血管疾病共同危险因素，是滋生多种代谢相关疾病的共同 土壤。因此，深刻揭示IR/IRS本质将导致对心血管疾病及其他代谢相关疾病的发病机制的新 认识及防治策略的革新。防治IR及其派生的糖脂代谢紊乱这一共同危险因素，可防治多种而 非一种疾病，这有利于利用社区防治网一网多用，收到节约卫生资源及获得更大受益的效果 。IR可先于糖尿病及心血管疾病多年而存在，如肥胖，IGT/IFG、高胰岛素血症、血脂异常 等，因此，如能在IGT期进行干预则可防止或延缓糖尿病、心血管疾病等的发生、发展，降 低其发病及病死率。这已为最近的HOPE试验的结果所证实〔10〕。要防治干预，就要 筛查IR/IRS高危人群。这首先涉及到IR/IRS的临床诊断。虽然IRS的存在已为国际公认，并 已载入了WHO糖尿病诊断及分类新标准〔11〕，但尚无一致的临床诊断标准。参考Alb erti等及国内专家们的意见，从临床及社区防治的实际需要出发，我们认为凡遇肥胖者(BMI ≥27)、2型糖尿病、高血糖状态、血脂紊乱、高血压、高胰岛素血症以及吸烟、动脉粥样硬 化、心脑血管病等情况者，即可按IR处理，在有条件医院则应进行空腹和餐后血糖以及胰岛 素测定，或进行口服葡萄糖耐量试验，推算胰岛素敏感指数。这样做虽然不够严谨，但仍具 有实际意义，且具有可操作性。
IR的防治方法是综合性的，首先是改变生活方式：戒烟、热量限制，
饮食结构的科学化、合 理化、运动疗法减低体重及以此作为基础的防治措施。药物疗法的目标应针对：(1)改善血 糖控制，即使IFG/IGT也应干预，特别是餐后高血糖应使之正常化；(2)改善致动脉粥样硬化 的脂相；(3) 降低血压至130/85 mm Hg (1 mm Hg=0.133 kPa)以下；(4)抗血小板治疗，可用小剂量(＜30 0 mg/d)的肠溶阿斯匹林；(5)减少微量白蛋白尿等。可供选择的药物很多。选用原则是以目 前循证医学，循证药物临床评价已肯定的药物。例如二甲双胍，拜唐苹，血管紧张素转换酶 抑制物，阿斯匹林，新型噻唑烷二酮衍生物如：罗格列酮，匹格列酮等。 四、展望
我国在IR/IRS的研究方面已取得了可喜进展，但还有不少问题有待解决。以下问题值得进一 步探索：(1)探讨IRS的统一诊断标准，以保证各研究结果之间的可比性。由于IRS的成份很 多，至少需多少成分可诊断IRS，何种组合最为科学合理?这些因素的排序应以对心血管疾病 的危险度为依据。为此应开展
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