酒精性肝病发病机制的研究进展

　　4 自由基的损害作用

　　关于自由基在酒精性肝损伤中的作用目前仍不确定，肝脏微粒体是乙醇氧化的重要场所，Ohnishi和Lieber从摄入乙醇的大鼠分离得到的肝脏微粒体细胞色素P450片段的研究发现，长期摄入乙醇可以导致一种特殊的P450被诱导，即CYPⅡE1或ⅡE1。乙醇通过CYPⅡE1氧化，伴随氧自由基的产生。氧自由基除直接损伤肝细胞外，还可以通过增加肝细胞对脂质过氧化的敏感性，引起肝细胞损伤。另外还发现，自由基可以在肝细胞膜上与CYPⅡE1结合引起抗体依赖的细胞毒作用，使肝细胞损伤，导致酒精性肝病的病理变化[7，8]。

　　5 炎症介质和细胞因子的作用

　　5.1　　血栓素及血栓素受体系统

　　1989年，Nanji和French首先发现，食物中不饱和脂肪酸对酒精性肝病的发生起着重要作用。进一步研究证实，不饱和脂肪酸中促进酒精性肝损伤的成分是亚油酸[9]。亚油酸在机体内代谢为花生四烯酸，后者又在环氧化酶作用下，形成血栓素。因此推测血栓素与ALD有着密切的关系。

　　长期酗酒，乙醇可以通过抑制枯否细胞的解毒能力和（或）增加胃肠道粘膜的通透性，导致内毒素血症。内毒素不但与酒精性肝损伤的严重程度相关，而且调节着实验性ALD中血栓素的产生[12]。目前认为，内毒素主要作用于肝
内枯否细胞，诱导血栓素的产生[9]。

　　血栓素A2（TXA2）是潜在的血管收缩剂和血小板聚集因子。长期摄入乙醇，肝脏对氧的利用障碍和氧耗量增加[4，7]，肝窦血管收缩更加重了肝脏氧缺乏，进一步引起肝脏损伤[9，10]。TXA2是通过与特异的TXA2受体结合而发挥作用的，Nanji等发现，乙醇诱导的大鼠酒精性肝损伤中，枯否细胞血栓素受体的表达水平增高，而分离的肝脏内皮细胞和肝细胞无上述表现[9]。Ishiguro等利用特异的TXA2受体拮抗剂[3H]S-145在内毒素诱导的大鼠肝损伤中研究发现，TXA2受体主要位于枯否细胞表面[11]。TXA2-TXA2受体系统不但调节着肝窦微循环，而且通过增加细胞因子的产生，引起肝脏损伤。一方面，TXA2通过增加肿瘤坏死因子α（TNF-α）的产生，引起肝脏坏死性炎症改变。血栓素抑制剂可以明显减轻乙醇引起的肝脏坏死性炎症，同时降低肝内TNF-α mRNA水平[10]。另一方面，TXA2可能通过增加转化生长因子（TGF）-β1的合成促进细胞外基质形成，导致肝纤维化[10]。

　　TXB2是TXA2稳定的水解产物，血浆中TXB2浓度反映了体内TXA2生成的水平。TXB2不但可以诱导离体的肝细胞膜形成大泡，导致肝细胞损伤[9，10]，而且血浆中TXB2增高的水平与酒精性肝损伤的严重程度呈正相关[12]。Nanji等发现，肝细胞内有TXA2受体mRNA表达，故推

　　5.2 肿瘤坏死因子-α

　　肿瘤坏死因子是一种分子量为17000Da的蛋白质，人TNF-α由157个氨基酸组成。TNF-α可以诱导成纤维细胞、平滑肌细胞及血管内皮细胞产生粒细胞巨噬细胞集落刺激因子（GM-CSF），对炎症反应、脂质代谢作用都有影响。TNF-α与早期酒精性肝损伤有关。Khoruts等报道，酒精性肝炎病人循环中TNF-α水平增高，且TNF-α与酒精性肝损伤的生化指数相关[13]。Nanji等应用逆转录聚合酶链反应在大鼠酒精性肝病模型的研究中发现，肝内TNF-α mRNA增高的水平与肝脏病理损伤的程度相关[14]。Yuji等发现，抗TNF-α抗体可以明显减轻乙醇喂饲大鼠的肝脏炎症和坏死病变，但对肝脂肪变性无影响[15]。离体人肝胚细胞瘤细胞（HepG2细胞）毒性实验发现，TNF-α可以使Hep g2细胞生存力下降，这种作用与TNF-α引起细胞凋亡有关，抗TNF-α抗体可以减轻TNF-α的细胞毒性作用[16]。以上研究说明，TNF-α在酒精性肝病的发病中起一定作用。目前认为，酒精性肝病中，高浓度的TNF-α可以引起窦内皮细胞损伤及细胞周期障碍，并且在引起肝脏坏死和炎症中起一定作用。

　　5.3　白介素

　　与酒精性肝病发病密切相关的白介素主要有IL-

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