实验性胰腺炎研究现状

诸琦综述 徐家裕审校 国外医学·消化系疾病分册1999年第19卷第1期

　　 摘要 胰腺炎尤其是急性重症胰腺炎是内科较为凶险的疾病，本文就近年来该疾病的一些实验性研究现状包括动物模型制备、发病机制以及治疗等作一概述。

　　自从17世纪中期，Wirsung首先从解剖学上发现胰腺并证实胰管的存在，至18世纪后期，Alberti首例报道胰腺感染或肿瘤，胰腺炎一直是医学领域中不断探索的课题。直到今天，急性重症胰腺炎的发病机制仍未完全阐明且治疗也终未能总结出卓有成效的方案，其病死率仍达20%～30%。为此，诸多学者进行了大量的动物实验研究，再将与此相关的国内外主要研究现状作一概述。

　　1动物模型的制备

　　急性胰腺炎动物模型的制备方法较多，根据实验的具体要求以及使用化学药品的剂量不同，可分别致轻至中度水肿性胰腺炎、出血和（或）坏死性胰腺炎。用于制模的动物常有Wistar、Spraque-Dawley大鼠、小鼠、负鼠、豚鼠、犬、猫、猪、猴。雨蛙肽（caerulein）是常用的制模诱导剂，一般使用剂量为12～20μg/kg皮下注射每小时1次，共4次或每日3次，共2天。Abdo等曾比较了不同剂量（15μg/kg、20μg/kg）雨蛙肽皮下注射和静脉推注的效果，结果发现，两组生化指标测定及组织学检查均属急性水肿型胰腺炎，因此认为，皮下注射这一简单方法已足以诱导急性水肿型胰腺炎模型以供实验之用。牛黄胆酸（taurocholiac acid）是常用于制备急性出血坏死性胰腺炎的制剂，我们于1988年开始，用5%牛黄胆酸钠制造动物急性重症胰腺炎模型进行研究，一直沿用至今。曾用大鼠、家兔及狗造模，结果均非常满意，并发现胰腺病变程度与牛胆酸钠诱导浓度呈正相关。除此之外，胰腺炎模型的制备方法还有很多，如结扎胰、胆管或胰胆共通管以及利用闭合十二指肠襻（CDL）的方法来诱导急性出血坏死性胰腺炎；利用暂时性阻断胰血供然后再开放血管以造成胰腺炎症状态的缺血-再灌注模型；利用通过中心静脉或脾动脉注射CaCl2(0.6mmol·kg-1·h-1)形成动物高钙血症而致急性胰腺炎模型；利用腹腔内注射乙硫氨酸（DL-ethionine）或通过剖腹对胰腺组织的直接挫伤而导致胰腺炎模型；利用对动物喂食缺乏胆碱而辅加乙硫氨酸（CDE）饮食所致出血性胰腺炎模型。近来，Azima等 提出一种可逆性急性胰腺炎模型的制备方法，即通过一聚丙烯绳结圈扎游离的总胆管并于24小时后松解，结果证实，经此处理后第三周的动物，其组织学已显示几乎正常的胰腺组织，提示急性胰腺炎已完全恢复，故认为此模型可用于发病机制及治疗干预的研究。关于慢性胰腺炎模型的制备，文献报道相对较少，Delaney等 曾在40只大鼠中进行实验，腹腔内注射L-精氨酸（L-arginine）500mg/100g且在以后的10天内注射250mg/100g共3次，结果发现，仅在第一个24小时大鼠血清淀粉酶升高，表现为严重的水肿性胰腺炎，而至第五天时，90%受损的胰腺泡已被脂肪组织所替代，且这种改变一直将延续至以后六个月，故作用认为此方法提供了一种简单的、导致胰腺慢性损伤的模型。

　　2发病机制研究

　　2.1酶的变化

　　在胰腺炎的发病机制中，各种因素导致胰酶的激活，引起胰腺自身消化仍是急性胰腺炎发生乃至发展的核心。众多研究显示，胰蛋白酶、糜蛋白酶、组织蛋白酶、淀粉酶、磷脂酶A2，D、溶酶体酶、弹性蛋白酶、超氧歧化酶、羟基酯水解酶、酪氨酸激酶、核糖核酸酶以及某些脂氧化酶产物（如LBT4和15-HETE）等等，其活性都在急性胰腺炎时明显增加且疾病的严重程度呈显著相关。其中最主要也是研究最多的则是胰蛋白酶（trypsin）。Merriam等 曾在结扎总胆胰管诱导的大鼠急性胰腺炎模型中利用多克隆抗体检测胰蛋白酶原激活肽（TAP）的变化，结果发现，与假手术组对比，实验组24小时和48小时时血清及胰组织中TAP含量显著增高，且此变化早于胰腺泡细胞的破坏，因此提示，胰内蛋白酶的激活与胰腺炎的发生有关。同时，还有研究则进一步表明，胰蛋白酶的激活将对轻症胰腺炎向重症胰腺炎发展产生影响。而Niederau等又指出，不同浓度的胰酶作用也不相同。研究显示，弹性蛋白酶在纳摩尔（nmol）浓度时已对胰腺泡细胞造成明显损害；脂酶和糜蛋白酶仅在微摩尔（μmol）浓度时才有作用；而胰蛋白酶即使在毫摩尔（mmol）浓度时也无显著作用。此外，Lowe等[7]在雨蛙肽诱导的胰腺炎中研究胰酶原颗粒膜蛋白GP2，证实胰腺炎后8小时血清淀粉酶、脂酶和GP2浓度都达到峰值。至48小时，淀粉酶和脂酶的浓度分别只有峰值浓度的5.5%和0.5%，而GP2的浓度却仍有峰值浓度的70%。因此

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