形成及功能性肾衰竭；NOS抑制剂可纠正高循环状态，提高水钠排泄，有利于治疗。Vogl等［12］发现大结节型肝硬化巨噬细胞数量及嗜酸粒细胞数量明显比小结节型肝硬化增多，在LPS刺激下，IL-6及TNF-α含量均升高,DNA合成增多，但两型间差异无显著性，而巨噬细胞产生NO的量在大结节型比小结节型显著增多，说明不同类型的肝硬化巨噬细胞产生NO的能力不同。局部过多NO可使内脏血管舒张，高循环状态进一步恶化［13］。体外肝脏枯否细胞与肝癌细胞共同培养时，上清液中NO水平增高，使用AG可有效地抑制NO的产生和肝癌细胞的DNA断裂，iNOS反义寡核苷酸可阻止凋亡细胞的增加，可见NO在此过程中参与介导肝细胞的凋亡［14］。Moriyama等［15］认为肝癌患者血清NO代谢产物水平与肿瘤的表面积、体积有相关关系,监测NO有助于动态观察肝癌的病情变化。 四、NO在肝病中的作用机制
NO可影响肝细胞蛋白合成和能量代谢，与慢性肝病低蛋白血症、低凝血因子及其他肝功能障碍有密切关系。NO在肝病中的作用机制大致有以下几点:
1.NO作用的靶点是细胞内可溶性鸟苷酸环化酶(GC)的亚铁原卟啉上的铁离子，NO与铁离子结合形成NO-Heme-GC复合物，经三维结构变化促进GTP生成cGMP。升高的cGMP可影响膜离子通道；激活cGMP依赖性蛋白激酶，导致蛋白质磷酸化和去磷酸化；通过激活或抑制磷酸二酯酶，改变cAMP含量，从而发挥各种作用。临床可将血、尿cGMP作为监测NO及其产物的间接指标［16］。
2.高浓度NO通过与酶的活性中心——非血红素硫铁复合物结合，抑制多种与线粒体电荷传递系统及柠檬酸循环有关的酶，如柠檬酸合成酶、乌头酸酶等，使肝细胞因能量溃乏或大量自由基产生而死亡。
3.还原型NO(NO-)能与超氧阴离子(O-2)作用形成过氧亚硝酸阴离子(ONOO-)，后者及其分解产物羟自由基(OH-)能引起组织细胞脂质过氧化和细胞毒性［17］。因此，NO具有损伤正常肝组织和抗肝肿瘤的功能。
4.NO可使细胞核酸亚硝酰化及DNA链降解，使DNA断裂或突变，细胞发生凋亡，此作用可能是使具有致癌性细胞转化的危险因素;NO体内代谢形成具有致癌作用的亚硝酸盐与肝癌的发生密切相关。
5.NO可通过与细胞因子的相互影响来发挥作用，NO抑制中性白细胞的应答，增强中性粒细胞的应答，抑制肝细胞蛋白合成以提高肝细胞对TNF-α的敏感性，NO可激活环氧化酶,使PGE2产生增多，PGE2反过来通过减少TNF使NO产生受抑制或通过抑制iNOS的表达使NO产生减少，IL-10和TGF-β均可抑制NO的产生而干扰γ-IFN对巨噬细胞的活化作用［2］。IL-1β通过依赖内源性γ-IFN合成而介导肝细胞表达iNOS，从而影响NO的产生［18］。
NO对肝脏2种作用的强弱主要取决于NO的浓度和NO的细胞来源，浓度在一定范围内以及来源于内皮细胞者对组织器官起保护作用,否则起毒性作用。所以，临床工作中如何把握好这2种作用，正确使用NOS抑制剂及NO供体，对肝病的诊断及治疗有重要意义。
作者单位：730000兰州医学院第一附属医院传染科(关玉娟、高评)；同济医科大学附属同济医院消化内科(王家)
参考文献
1 Vogl S, Petermann H, Dargel R. Oxygen radical formation, proliferative activity and phagocytic capacity of cultivated macrophages from cirrhotic r
at livers. Liver, 1996, 16:313-320. 2 Igietseme JU. The molecular mechanism of T-cell control of chlamydia in mice: role of nitric oxide. Immunology , 1996, 87:1-8.
3 Sheffler LA, Wink DA, Melillo G ,et al. Exogenous nitric oxide regulates iFN-gamma plus lipopolysaccharide-induced nitric oxide synthase expression in mouse macrophages . J Immunol , 1995, 155:886-894.
4 Lopez Talavera
上一页 [1] [2] [3] [4] 下一页
您现在的位置： 绿色健康网 >> 医学论文 >> 内科论文 >> 正文