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组织纤维化中细胞因子与Decorin的作用 |
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区域decorin表达明显增加[14]，都表明在此病理条件下decorin含量增加。ECM成分合成和沉积增加是许多肾脏疾病晚期表现之一．在实验性肾盂积水模型，单侧输尿管阻塞后，阻塞肾小球和小管周围间质decorinmRNA及蛋白表达呈上调并与TGFβ水平及Mφ浸润相平行，推测该模型间质纤维化的发展可能与TGFβ对decorin的生理诱导有关[12]，慢性肾衰患者肾功能损伤程度与肾小管可质纤维化间质ECM沉积的程度密切相关，decorin在患者肾脏分布显著增加[15]，意味着decorin在人类肾脏病理学中是重要的。用平阳霉素诱导肺纤维化、继TGF增加之后biglycan和Ⅲ型胶原稳定增加，而decorinmRNA却减少，组织中相应蛋白的变化与mRNA变化一致[16]．在肉芽肿性肺病时，损伤周围的纤维组织中及非坏死性肉芽肿组织中有decorin、FN和a5β1FN受体，decorin主要分布在肉芽肿上皮细胞和某些肌纤维母细胞中[17]，在系统性硬化症患者，早期(＜1a)I，Ⅲ型胶原、decorin,MMP-1,3，TIMP-1和纤溶酶水平高于正常，中期(2a～4a)I型前胶原、TLMP-1mRNA增加，decorin及MMP-l，2，3mRNA降低，表明胶原、decorin及某些降解因子基因表达在纤维化过程中呈动态调节[18]。总之，在组织和器官纤维化过程中decorin基因表达明显改变，并受多种因素调节。3细胞因子对decorin的调节作用decorin通过与胶原纤维及多种因子相互作用而发挥积极的抗纤维化作用，本文着重讨论某些细胞因子对decorin防止ECM过渡沉积的调节作用。TGFβ1是当前较公认的致纤维化因子，其突出作用是促进胶原与ECM形成，同时抑制胶原酶的降解．它能刺激许多细胞decorin基因表达，而decorin作为ECM组分对TGFβ1功能起重要反馈调节作用，机制可能是①decorin通过其核心蛋白与TGFβ1结合，将该因子结合到ECM(作为其贮存库)，调节TGFβ1利用度；②TGFβ1-deocrin复合物通过识别devorin的受体被细胞内吞而控制TGFβ1的稳定水平；③decorin与TGFβ1结合可以直接和其活性，
这一点在能高效表达decorin并以自分泌方式分泌TGFβ1的中国仓鼠卵巢细胞(CHO)得到证实，decorin可能是细胞生长反馈调节系统的一个成分，而且decorin的抗增殖活性也影响纤维化的发生[19]。在肺腺癌中心纤维化形成中，如中心纤维化由增殖性结缔组织组成时decorin染色较弱而TGFβ1染色较强；当中心纤维化由纤维性组织构成时decorin染色强而TGFβ1染色弱，表明TGFβ1在中心纤维化形成中起重要作用而decorin在TGFβ1产生中起负反馈调节作用[20]．因此我们有可能使用decorin治疗某些由于TGFβ1活性过高所致的纤维性疾病以及TGFβ1作为自分泌生长因子的肿瘤性疾病而呈显示出比抗TGFβ1抗体更多的优点。蛋白多糖对纤维化有潜在的影响，被认为是控制细胞活动包括增殖和迁移的效应分子，有多种细胞因子特异地结合蛋白多糖，decorin是由细胞因子刺激的主要细胞外蛋白多糖。Wegrowskietal研究表明IL-4不仅刺激皮肤成纤维细胞胶原合成，而且rhlL-4明显加强培养的皮肤成纤维细胞decorinmRNA表达及核心蛋白和多糖链合成，呈剂量依赖性，在生理浓度下(100U/mL～0．7nmol／L)即可发挥作用，提示IL-4的激活作用至少部分是在转录前水平[21]，IL-4对纤维化的影响就其促进胶原合成而言在损伤早
期有促进愈音的作用，对decorin的明显上调作用又表现为抑制纤维化形成，这二者实质上反映了IL-4在炎症损伤修复中的积极调控作作，在decorin表达较低的情况下使用外源性IL-4上调decorin表达或直接被充decorin制剂，可能达到抑制纤维化进展的目的，同时rhlL-4也为治疗纤维性疾病提供了新的希望，它对decorin的调节为治疗提供了理论依据。碱性成纤维细胞生长因子(bFGF)属于多功能成纤维细胞生长因子家族，体内外显示广谱的生物学活性如促细胞有丝分裂、趋化、血管生成活性等，细胞损伤或死亡时可以释放至细胞外的环境中，bFGF广泛分布于各种组织和器官，与ECM中PC结合，保护bFGF免受蛋白酶降解，ECM又可看作FGFs的贮存库。Tanetal将体外培养的正常皮肤成纤维细胞与20μg/mLbFGF孵肓96h后细胞decorinmRNA明显增加。bFGF可以降低I型胶原mRNA水平，这一效应发生在细胞培养的48h以后，最大抑制作用在96h后，这种抑制作用发生与decorin表达增加的对间一致．bFGF在调节成纤维上一页 [1] [2] [3] [4] [5] 下一页
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