丙型病毒肝炎的治疗进展

管衍隆　肖秀芳  中国新药杂志1999年第8卷第4期

　　摘要　长疗程干扰素为治疗丙型病毒肝炎安全有效的方案，与利巴韦林合并用药能进一步提高疗效。两药复合方案还可用于治疗干扰素单独治疗失败的患者。

　　丙型病毒肝炎（丙肝）目前已日趋成为一个越来越严重的公共卫生问题。在美国目前有400万患者，其年死亡数达8000～10000人，已成为现今肝脏移植的首要病因。在其他西方国家也有类似情况，在发展中国家中也越来越成为问题〔1〕。

　　1丙肝的自然过程

　　丙肝是一个具有多异性病程并可导致慢性肝炎、肝硬化和肝癌的疾病。根据基因型和基因亚型的不同可将丙肝病毒分成不同的毒株。相同的基因型有三分之二相同的脱氧核糖核酸（ dNA）序列，而相同的亚型则有四分之三相同的序列。目前发现的基因型有6个：1，2，3型具有全球性的分布，而4，5，6型则有地区性分布。但丙肝的基因多变性远不能用这6个型来概括，即使是从一个患者身上分离到的应该是属于一个基因型的不同分离株，其基因组的差别可达5％～10％，这样使病毒能够逃避宿主的免疫监视，并给疫苗的制做造成困难。

　　慢性丙肝的自然过程非常复杂，它随地理位置、病毒类型和宿主因素〔2〕（如免疫状态、带菌量、合并感染、年龄、带菌时间和酗酒等）而变化。

　　在美国，慢性丙肝为肝脏科最常见的肝病，也是导致肝硬化和肝细胞癌的主要原因之一。有的患者可在2年内出现肝硬化或在5年内并发肝细胞癌。研究证明，至少20％的患者在20年内会发生肝硬化，这其中的20％又会得肝细胞癌。在美国，50％～75％的肝细胞癌与丙肝病毒有关。多数肝细胞癌是在肝硬化的基础上发生的，肝硬化患者的年癌变率为1％～4％。美国40％的肝脏移植者为肝硬化的丙肝患者。5个达18年之久的长期随访调查结果表明，通过输血感染的丙肝患者的总死亡率跟匹配的乙肝病毒阴性对照组没有什么区别，只是肝病相关的死亡率比对照组高2倍〔3〕。丙肝是慢性疾病，更长时间的随访有可能显示总死亡率的区别。

　　目前2个应用最广泛的血清实验为第二代酶联免疫吸附实验（简称吸附实验）和第二代重组免疫印迹实验（简称印迹实验）。第三代吸附实验已在某些国家应用，但其特异性尚未确定，它涉及到使用附加的抗原。特异性更强的第三代印迹实验也已经诞生，但在美国尚未批准使用。因为准确性和重复性高，吸附实验应做为丙肝诊断的首选实验。逆转录多聚酶链反应丙肝病毒 rNA定性实验是丙肝诊断中最敏感的实验［4］。在有临床症状的患者中，定性多聚酶链反应可用来确诊丙肝，其可测出低达100个／ ml病毒的感染。

　　2丙肝有效的治疗措施

　　2．1　干扰素　α-干扰素是目前治疗丙肝唯一安全和有效的药物。治疗的目标为抑制病毒繁殖、恢复正常转氨酶水平和改善肝脏组织学指标，希望能延缓疾病的进展或避免一些肝脏移植手术。在干扰素治疗方面数据最多的干扰素为α-2b干扰素，它已于1991年2月在美国被批准用于治疗丙肝。另外，在α-2a干扰素、淋巴组织α-n1干扰素和共同干扰素方面也有不少研究。

　　建议α-2b干扰素的治疗方案为300万单位／次，皮下或肌内注射，3次／周，连续6个月。这个方案会使治疗结束时40％～50％患者的血清 aLT恢复正常，病毒 rNA在30％～40％的患者中会降至不可测水平，但是，大约一半示有疗效的患者在几个月内会复发，这样，治疗后保持持续性转氨酶正常和持续性病毒 rNA反应的患者比例分别为15％～20％和10％～20％。多数生化指标有改善的患者和部分生化指标没有变化的患者在治疗后都有肝脏组织病理的改善。长期和大剂量的治疗方案也在研究当中。长期α干扰素方案（12～24个月）似乎对生化和病毒指标没有什么影响，但较6个月方案持久，有效率增加1倍〔5，6〕。在两个较大的临床实验中，长期α-2b干扰素方案可显著减轻肝脏炎症〔6〕。增加剂量到500万单位但不延长时间或延长时间但降低剂量到100万单位，似乎不能提高疗效。

　　1996年11月，美国批准了使用α-2a干扰素，300万单位／次，3次／周，疗程12个月以治疗丙肝的方案。专家们建议，首次使用α-干扰素都应采用这个方案。如果经16个星期的治疗后没有严重副作用，且 aLT降至正常，α-2b的疗程可延长至18～24个月以提高持久疗效。

　　α-干扰素对2，3性病毒感染有较好疗效，不伴有肝硬化或纤维化，治疗前病毒负荷低都预示着较高的见效率。一些证据证明，病毒 rNA的含量随时间的进展和病情的加剧而增加，所以，从理论上来说，早治疗收效大。这些经验都是来源于6个月的临床实验方案，它是否也适用于较长期的方案还是一个问题

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