微卫星不稳定性在胃癌发生中的作用

　　2.2.2胃癌家族史

目前MSI遗传学基础的研究很少见。Nicolaides等[12]发现10例胃癌中1例MSI阳性并伴有胃癌家族史（该患者有一个72岁患胃癌的舅舅）有hMLH1的突变，从而导致Codon655异亮氨酸至苏氨酸的改变，但未形成HNPCC中常发生的断裂的错配修复酶蛋白。虽然所发生的突变非HNPCC特有，但可能代表胃癌发生中一种少见的DNA错配修复基因突变。迄今为止，未见胃癌中hMSH2、hPMS1或hPMS2发生突变的报道。

　　2.3 MSI阳性胃癌致癌机制

　　近年来基因片段突变的增加导致肿瘤发生发展的确切机制仍然不明。TGF-β是已知的细胞生长抑制因子，通过与TGF-β受体Ⅰ和Ⅱ的结合而发挥作用。TGF-β受体Ⅱ的失活使上皮细胞能抵抗TGF-β的生长抑制作用，导致细胞无限制生长。有研究发现，7例胃癌中5例发生TGF-β受体Ⅱ的突变[13]。这也许代表表型突变导致胃癌发生的多种致癌机制之一。

　　3 MSI与临床病理的关系

　　3.1 MSI与组织病理分类的关系

　　mSI与胃癌分化程度的关系文献报道不尽一致。Han等[7]发现，25例低分化腺癌中MSI阳性率64%，18例高分化腺癌中MSI阳性率17%，低分化腺癌MSI发生率显著高于高分化腺癌。而Semba等研究了9个位点，高分化腺癌的MSI阳性率（33%）显著高于低分化腺癌的MSI阳性率（18%）。另外各种病理类型的胃癌、胃腺癌、肠化生组织MSI检出率分别为33%、42%、33%，提示MSI可能在腺癌和肠型胃癌的发生中起重要作用。

　　wu等[14]研究了胃癌中突变的微卫星位点的数量与临床病理特征之间的关系，结果显示，少位点（≤2）RER阳性的共有特征与多位
点（＞2）RER阳性是不同的，后者发生于胃窦部（12/13比35/67，P=0.01），肠型（11/13比30/67，P=0.05），Hp感染率（12/13比41/67，P=0.05）更高，癌肿淋巴结转移较少（5/13比49/67，P=0.02）。这些结果提示，多位点的RER阳性具有明确的临床病理特征。

　　3.2 MSI与肿瘤位置的关系

　　mSI和肿瘤位置之间的关系目前没有定论。Wu等[14]的研究发现，多位点的13例RER阳性胃癌中12例发生于胃窦部。也有报道MSI阳性肿瘤较平均地分散于胃的各个部分。上述结果的差异可能与所研究的人群不同有关。

　　3.3 MSI与分期的关系

一组资料表明，3例早期胃癌中2例MSI阳性，结果提示，MSI可能是胃癌发生过程中的早期标志。在进展期也发现有MSI出现，而且随着病情的发展MSI的检出率增加。Chong等[9]报道，MSI阳性发生率在进展期胃癌（17/51）显著高于早期胃癌（3/25），差异显著（P＜0.05）。

　　3.4 MSI与癌前期病变的关系

Semba等首次报道9例肠化生中3例RER阳性，结果提示部分肠化生具有基因的不稳定性，并且可能是胃癌发生的起始点，值得进一步研究。

　　4 MSI与预后的关系

Nuno等 比较了61例胃癌患者的预后，12例RER阳性者平均生存期6年，49例RER阴性者平均生存期3年（P＜0.05）。低频率的MSI和阴性MSI具有相似的预后，并发现RER阳性胃癌在淋巴结浸润阴性和阳性中分别占35%和14%（P＜0.05），故RER阳性具有较好的预后。

　　5 mSI在青年胃癌中的作用

　　青年（＜40岁）胃癌的发病率在胃癌中通常小于10%，比老年人似乎更具有遗传学的基础，癌肿通常是弥散、低分化及浸润的。Hayden等[15]研究了10例青年胃癌患者，每例分析了12个位点，结果未发现一例MSI阳性，故对MSI阳性在青年胃癌中的作用有所怀疑。而Han

　　6 mSI与突变型p53基因的关系

　　资料表明，野生型p53基因是一种抑癌基因，能激活p21蛋白（CIP1/WAF1 gene），抑制CDK与周期素结合，使细胞停滞于G1期，同时p53能促进DNA损伤修复，故p53基因在胃癌的发生中起重要作用[1,16]。一组资料表明MSI与突变型p53基因之间的关系，将50例胃癌分为MSI阳性与阴性两组，MSI阳性胃癌组突变型p53阳性率（7/17，4

上一页  [1] [2] [3] 下一页