著抑制PPD诱导T细胞产生IFN-γ和IL-2，这些结果提示活动性结核病患者的单核巨噬细胞所产生的TGF-β可能是以活性形式存在。另有证据证实活动性结核病患者和健康PPD皮试阳性者的外周血单核巨噬细胞体外应用PPD刺激培养后，两者产生IL-10的水平相似，抗IL-10抗体可以纠正结核病患者的T细胞功能低下［13］。结核病患者的细胞免疫麻痹是否涉及IL-10和TGF-β的相互作用并不清楚，但是结核分支杆菌及其有效成分在体内能够诱导结核病患者单核巨噬细胞过量表达TGF-β，对IL-10和抑制T细胞免疫应答功能已经了解很多。 三、TGF-β导致的组织损坏
在体外实验体系中，IFN-γ和TNF-α能够适度增加人单核巨噬细胞抗结核分支杆菌活性，这些细胞因子在结核性胸膜炎患者体内成功地抑制结核分支杆菌复制［14］。与TNF-α和IFN-γ相反，TGF-β可以促进结核分支杆菌的胞内生长。TGF-β的中和抗体或天然抑制剂能够降低结核分支杆菌胞内生长。在单核巨噬细胞中，TGF-β能够下调IFN-γ、TNF-α的产量和活性，也可以降低反应氧中间物产量［12］。当TGF-β添加到结核分支杆菌浸染的单核细胞培养体系中，IFN-γ及TNF-α对结核分支杆菌胞内生长杀菌效应就会被中和。TGF-β所致的巨噬细胞去活化在重度感染结核病患者中是最强的。过量TGF-β不仅可以引起结核分支杆菌感染的慢性过程，而且可以导致广泛组织破坏、空洞形成和纤维化的结核病病变特征。尽管结核分支杆菌的某些成分可以直接激活一些细胞蛋白酶引起组织损伤，但结核分支杆菌诱导的病变主要由细胞因子介导。TGF-β，TNF-α是结核分支杆菌及其有效成分诱导病变的主要细胞因子。TGF-β对上皮细胞具有毒性，能够降低Ⅱ型气道细胞表面蛋白的产生，促进纤维化活性和纤维胶原酶的产生，也能增加具有组织毒性的反应氧中间物的产生。TGF-β是上皮和内皮细胞生长的强抑制剂［14］，它既可以促进基质胶原的产生和贮存，又可以增加巨噬细胞胶原酶的产生。结核分支杆菌及其有效成分可以刺激其感染部位新鲜募集的单核巨噬细胞过量表达TGF-β［15］，进一步趋化单核细胞和中性粒细胞浸润结核分支杆菌感染部位，增加胶原酶及弹性蛋白酶的产量，所以，TGF-β的过度表达不仅与结核病患
者的T细胞应答功能低下、巨噬细胞去活化相关联，而且与结核分支杆菌引起的组织损伤和广泛纤维化密切相关［16］。腹腔内注射TGF-β的小鼠可以出现恶变质和普通纤维化。在几种纤维化肺病中如特发性肺纤维化、肉瘤样病、博莱霉素诱导的肺纤维化，运用原位杂交和免疫组化技术证实这些病变组织可以过量表达TGF-β。实验性博莱霉素诱导的肺纤维化组织中TGF-β暂时性升高与其病情发展分期相关。在肾小球肾炎的大鼠模型中，TGF-β可能参与其病理改变，全身应用抗TGF-β抗体或天然抑制剂可以减轻它的尿蛋白排出和逆转其病变过程。因此，TGF-β的组织水平在慢性纤维化病变的形成过程中起着非常重要的作用［10］。由于TGF-β可以在结核分支杆菌感染部位过量表达，被认为是引起结核病免疫病变的中心分子。
四、TGF-β抑制剂免疫调变的可能作用
活动性结核病患者体内过量表达的TGF-β能够抑制T细胞免疫
应答，导致巨噬细胞去活化和组织损伤，所以有人认为TGF-β的抑制剂可以作为结核病化疗的免疫佐剂。两种TGF-β天然抑制剂得克因（decorin）、灭活相关肽（LAP）具有潜在调变TGF-β的作用［17］。得克因是一种小相对分子质量的糖原，可以与TGF-β的生物活性中心结合，阻断TGF-β的活性。在肾小球肾炎的大鼠模型中，得克因的应用可以降低尿蛋白，显著地改善组织病变。LAP是TGF-β的灭活相关肽，它具有结合和灭活TGF-β的能力。重组LAP已经应用于能够过度表达TGF-β的转基因鼠，实验结果提示LAP能够阻断TGF-β对肝细胞的增殖效应。已有实验证明得克因和LAP应用于结核病患者可以恢复T细胞的免疫应答能力，改善单核巨噬细胞的免疫效应功能。因此，得克因和LAP可望作为免疫治疗佐剂应用于结核病患者的临床治疗，尤其是对难治性结核病患者特别适用。 作者单位：沈永泉(261042山东省潍坊医学院免疫学教研室)
李在连(261042山东省潍坊医学院免疫学教研室)
参考文献
1 Ahuja SS, Paliogianni M, Yamada H, et al. effect of transforming growth factor-β on early and late activation events in human T cells
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