细胞因子与自身免疫性疾病的关系

　　然而，有报道认为，象IL-4这类Th2型细胞因子，也可激活抗原递呈细胞，包括巨噬细胞和树突状细胞(DC)。如BDC2.5-非肥胖性糖尿病小鼠中的转基因T细胞受体(TCR)，可识别未知的胰岛细胞抗原，然而由于其自身反应性T细胞未收到靶组织的活化信号，因而并不发生自身免疫病。经典的炎症途径产生IL-1、TNF和自由基，可被巨噬细胞产生的IFN-γ诱导，被IL-4抑制；然而非经典炎症细胞因子如IL-4，能诱导巨噬细胞激活的替代途径，增强其吞噬功能和组织相容性复合物Ⅱ类分子的表达水平。IL-4还能与粒单核细胞集落刺激因子(GM-CSF)协同促进DCs成熟。因此，在BDC2.5-IL-4转基因非肥胖性糖尿病小鼠的胰岛中，IL-4能促进巨噬细胞和DCs递呈自身抗原，激活DBC2.5T细胞克隆。

　　4.肿瘤坏死因子(TNF)：TNF可促进自身反应性T细胞的免疫耐受。在带转基因利什曼原虫抗原(LACK)特异性
TCR的小鼠胰岛细胞，同时表达TNF和LACK，小鼠对LACK免疫的反应很弱，TCR转基因T细胞的激活数目减少，胰岛细胞的受损程度也明显减轻。在自身免疫性脱髓鞘疾病中，TNF也可作为抗炎症细胞因子而抑制疾病的发展。两者的确切机制尚不清楚。由于观察到自身反应性T细胞的细胞因子谱移向Th2型，因此可以认为是由于TNF对Th1型细胞的选择性抑制效应。TNF可诱导T细胞的凋亡，从而关闭不必要的免疫反应；TNF慢性刺激可影响T细胞的信号传导途径，削弱TCR信号传导。

　　但TNF的作用有时也是双重的。在免疫反应的早期，TNF有促炎症作用，而较晚注射TNF可阻止非肥胖性糖尿病小鼠发生胰岛素依赖性糖尿病。在前4周的非肥胖性糖尿病小鼠注射TNF或早期通过胰岛转基因表达TNF，均可使胰岛素依赖性糖尿病恶化，这是由于TNF促进了抗原递呈细胞的自身抗原识别和提呈激活自身反应性T细胞而非直接损伤胰腺细胞；而在NOD小鼠的后期胰岛内转基因表达TNF，可下调自身反应性T细胞受体，减轻病情。

　　5.IFN-α：IFN-α在自身免疫性疾病中主要起抑制性作用。通过转基因技术，在非肥胖性糖尿病小鼠胰岛中表达IFN-α，能降低自身反应性T细胞对胰岛细胞的损伤，阻止胰岛素依赖性糖尿病的发生。在T细胞介导性自身免疫性疾病如实验性变应性脑炎中，如人为去除IFN-α，则可使病情恶化。

　　有关机制可能是通过IFN-α及其受体形成的复合物影响了TCR复合物信号传递，因而直接抑制自身反应性T细胞的增殖，也可能是通过IFN-α启动Bcl-2调节的自身反应性T细胞

　　二、自身免疫性疾病中细胞因子水平的检测及其展望

　　能否将细胞因子作为自身免疫性疾病的诊断指标，还需作漫长的探讨，原因有：

　　1.细胞因子缺乏疾病特异性，由于不同疾病中相同细胞群激活，产生相同的细胞因子谱的变化，如在多数的T细胞介导的自身免疫性疾病中，主要以Th1细胞因子为主。

　　2.自身免疫性疾病常与其他病理状态同时存在，受到多种因素的影响，如病毒或细菌的感染，而后者本身对免疫系统有激活作用而影响细胞因子的产生。

　　3.细胞因子的作用往往是微环境性的(如糖尿病患者的胰岛)，血清或其他体液中细胞因子水平不能真正代表导致疾病发生时微环境内的真实情况，由于取材困难，不能客观检测微环境内细胞因子的水平。

　　4.目前检测细胞因子的方法有生物活性测定法、免疫测定法和分子生物学测定法，前者常以“指示细胞”的增殖、死亡或分化作为检测指标，而这些指标的变化常受其他细胞因子、细胞因子拮抗剂的影响。免疫测定法只是检测细胞因子的免疫原性，是否有生物活性却不得而知。分子生物学测定法有敏感、快速等优点，通常检测细胞因子的mRNA，但对mRNA后蛋白的翻译、修饰甚至生物学功能等方面不能反映出来。这些缺陷往往会影响检测的结果，不能代

上一页  [1] [2] [3] 下一页