细胞因子与自身免疫性疾病的关系

仲人前  中华检验医学杂志2000年第23卷第4期

　　细胞因子(cytokine)是一类由各种免疫细胞和非免疫细胞产生的具有生物活性的多肽或糖蛋白。通常所说的细胞因子包括淋巴细胞因子、单核细胞因子及其他细胞产生的细胞因子。自70年代末命名白细胞介素(IL)以来，众多的细胞因子被发现或重新命名，且随着分子生物学等相关学科的迅速发展，各种细胞因子的结构被相继阐明。细胞因子种类繁多，其生物学活性也复杂多样，对有关它们在机体正常状态的维持和不同疾病发生中的作用的研究报道也越来越多。

　　近几年对细胞因子参与自身免疫过程的机制，尤其是在T细胞介导的自身免疫性疾病中的作用，已有了较为深入的研究。转基因动物的建立更为分析细胞因子和T细胞介导的自身免疫性疾病的关系提供了有利的工具。

　　自身免疫性疾病的发病机制很复杂，但自身反应性T细胞、B细胞的激活，是自身免疫性疾病发病过程中一个必然的环节。因而，许多学者将自身免疫性疾病分为T细胞介导的、自身抗体介导的、及联合介导的自身免疫性疾病三种。B细胞激活后的重要产物——自身抗体已作为诊断自身免疫性疾病的标志物，而目前还没有常规检测自身反应性T细胞的特异性指标。T细胞产生的细胞因子的检测在一定程度反映了T细胞的活化程度。几种细胞因子的联合检测可反映不同辅助性T细胞(Th)亚群的活化，如γ干扰素(IFN-γ)、IL-2代表Th1细胞活性，IL-4、IL-6代表Th2细胞活性等。

　　但众多的研究表明，细胞因子在自身免疫性疾病中的作用同样也是多方面的，这体现在不同的细胞因子参与着不同的自身免疫性疾病过程，同一种细胞因子在不同的自身免疫性疾病中作用也不尽相同。以下主要就其中几种细胞因子与T细胞介导的自身免疫性疾病关系的研究进展作一介绍，并对相关的问题作一展望。

　　一、细胞因子参与自身免疫性疾病的发生发展

　　1.IL-12：IL-12是一种诱导Th1型免疫反应的细胞因子，在T细胞介导的自身免疫病中起重要作用。在自身免疫性肺炎中，如个体发生感染时，抗原递呈细胞迅速产生IL-2，传递产生炎症免疫反应的信号，从而进一步诱发自身反应性T细胞的激活和Th1型分化，加重自身免疫性肺炎的病情。在鼠实验性自身免疫病模型中，如非肥胖性糖尿病(类似胰岛素依赖性糖尿病)、实验性变应性脑炎、实验性自身免疫性葡萄膜炎和胶原性关节炎，人为地使IL-12基因发生缺陷或用抗IL-12抗体处理后，这些动物的病情就会明显改善。

　　有人认为，IL-12与自身免疫病的遗传易感性有关。一是因为自身反应性T细胞本身可诱导抗原递呈细胞产生IL-12；二是在有发生自身免疫病倾向的小鼠中，IL-12受体的β亚单位在自身抗原诱导表达到一定水平时，可促使自身反应性T细胞向Th1分化，从而产生破坏性的炎症反应。因此，在未发生感染时，IL-12的产生可能预示自身免疫反应的加剧。

　　IL-12是诱导Th1分化的细胞因子，但有时也可抑制炎症性自身免疫反应。如每日以外源性IL-12慢性刺激非肥胖性糖尿病小鼠，可使其糖尿病加剧；而间歇性的IL-12刺激可减轻甚至阻止胰岛素依赖性糖尿病效应。另外，IL-12可抑制实验性自身免疫性虹膜炎，可能由于过度诱导产生了IFN-α所致，后者可促使T细胞包括自身反应性T细胞的分化终止而死亡。

　　2.IFN-γ：IFN-γ在Balb/c小鼠并不直接损伤胰岛细胞，而是通过抗原递呈细胞来激活自身反应性T细胞，从而导致自身免疫性糖尿病。人为抑制抗原递呈细胞(如阻断C3受体)，就可防止转基因人胰岛素(Ins)IFN-γ balb/c小鼠中胰岛素依赖性糖尿病病理效应。

　　同样，在髓碱性蛋白启动下，使IFN-γ在小鼠中枢神经系统中表达，则可造成脑白质的T细胞介导性炎症，一种类似于人多发性硬化症的自身免疫性疾病。

　　IFN-γ诱发自身免疫的机制尚不清楚，但有一点是很明确的，即IFN-γ可增强靶器官中抗原递呈细胞或非抗原递呈细胞(如肝细胞、甲状腺细胞)异常表达主要组织相容性复合物分子，促进或增加了对自身抗原的识别和提呈功能，激活自身反应性T细胞，从而诱发自身免疫性疾病，如自身免疫性肝炎、自身免疫性甲状腺炎。

　　3.IL-4和转化生长因子(TGF)-β：二者可通过以下几个途径抑制自身免疫性疾病的发生：(1)经转基因技术将IL-4或TGF-β特异性地表达在靶细胞中，抑制自身免疫性疾病的自发产生。如将IL-4和TGF-β表达在非肥胖性糖尿病小鼠的胰岛中，可阻止胰岛素依赖性糖尿病的发生；将IL-4表达在中枢神经系统中，可阻止SJL/J小鼠发生实验性变应性脑炎。(2)经转基因技术

[1] [2] [3] 下一页