受体与TNF结合。因而具有TNF抗体样作用。为增加其半衰期、亲和力和生物活性，将sTNFR和人IgG1的Fc段融合成sTNFR：Fc(1996)，经多中心临床双盲对照显示68%接受高剂量治疗者3个月后至少有50%的病情改善［10］。重组人类IL-1受体拮抗剂［11］同样取得了令人鼓舞的结果。这些结果对建立通过阻断细胞因子治疗RA是可行的，并且可能有益的概念非常重要。虽然仍需更长时间证实这些制剂的安全性和它们阻止软骨和骨破坏的有效性。 成纤维样滑膜细胞(fibroblast-like synoviocytes，FLS)的研究呈现出另一令人兴奋的领域，近5年越来越受到重视。Firestein［14］对这种细胞的特性和功能进行过综述，并讨论了FLS应环境的反应演变成变异细胞，具有在抛锚处独立生长，癌基因表达，缺乏接触抑制等特点。FLS在类风湿性血管翳中占主导地位，并大量表达黏附分子如血管细胞间黏附分子-1，对前炎症细胞起反应，分泌酶破坏周围组织等。当将正常人软骨移植到SCID体内，FLS显示出自主侵蚀性行为［15］，这更进一步说明独立于T细胞机制的组织破坏的重要性。但FLS是怎样变成具有自主侵蚀性细胞的，还不很清楚。有二种可能性，即体细胞突变和反病毒所致DNA混乱。除滑膜内皮细胞增生外，FLS的积累肯定部分与细胞凋亡清除缺陷有关［16］。体内滑膜细胞凋亡可在某些程度上抵消肿瘤样增生。这种平衡失调可因细胞因子如TGFβ和IL-1β的产生，促进滑膜细胞增生，抑制细胞凋亡。这可能与TNF-α蛋白家族的Bcl-2表达增加有关。Bcl-2作为RA潜在的前炎症因子，通过核因子ΚB(NF-ΚB)通路发出信号，抑制细胞凋亡［17］。已有证据表明，Bcl-2过量表达可能抑制了
RA滑膜细胞凋亡，是RA滑膜细胞增生的原因之一［18］。
FLS可能不是RA的病因，但它们是关节破坏因子成员之一。在炎症细胞因子及其炎症因子如氧自由基的作用下，它们产生大量酶来降解细胞外基质，其中最为重要的是金属蛋白酶(MMPs)。Stromelysin和胶原酶是最重要的二种MMPs。自然抑制剂是组织金属蛋白酶抑制剂(TIPM)，也可由FLS分泌。体内基质的分解率取决于TIMP/MMPs比值。在RA，平衡总是偏向于MMPs。针对阻断FLS功能的RA治疗包括应用NSAIDs，抑制MMPs，环氧化酶-2抑制剂和白三烯抑制剂等。理论上进一步治疗措施包括通过与细胞表面Fas分子的交叉反应增强FLS凋亡效应或运用基因治疗纠正细胞凋亡的缺陷。基于新的认识即类风湿性滑膜炎症和组织破坏是细胞间互相作用的结果，阻断细胞间不仅限于T细胞和树状突细胞，与B细胞，也与其他实质性细胞如成纤维滑膜细胞等的共刺激信号传递的有关治疗如CD40LMAb［19］、CTLA-4Ig［20］或其嵌合体MuCTLA-4Ig，可能成为新的热点。其中CD40L是活化的T细胞表面表达的一种糖蛋白，与B细胞CD40特异结合后，活化的T细胞分泌IL-4、IL-5、IL-6增多，加快B淋巴细胞增生分化成浆细胞。CD40LMAb通过阻止B细胞活化而起细胞抑制作用。CTLA-4是活化的T细胞分泌的受体，与抗原提呈细胞表面B7结合后，对自身起抑制作用，使IL-2分泌减少，并限制了自身增生反应。抗CTLA-4抗体通过封闭此受体，阻止了活化T细胞的负反馈作用。目前均处于胶原性关节炎和红斑
狼疮等自身免疫性疾病的动物实验，可能成为新的生物学治疗方向。 风湿病研究中没有哪个领域在过去十年象RA病理生理学那样活跃，并取得了广泛深入的进展，从各个角度寻找新的治疗契机。虽然不是所有结果都令人满意，但从中我们已能见到曙光。类风湿关节炎是迄今为止除恶性肿瘤外应用各种生物制剂治疗最多的一种良性疾病。先后已有二十余种生物制剂应用于临床，其中不乏治疗效果良好，毒副反应轻微，极具应用前景者。最早应用于RA的生物制剂是γ干扰素(1989年)，近期疗效尚可，但总体临床改善不乐观，在作用机制上也有些争议。抗TNFαMAb的嵌合体，可溶性TNF受体，IL-1Ra治疗RA的成效使我们看到细胞因子治疗RA的可行性和有效性。下一个较有希望的可能是IL-10单独［21］或联合IL-4［22］及其新近发现IL-15治疗RA。其原理为通过调节TH1／TH2细胞因子间的平衡，达到减少、降低IL-1和TNF-α效应的目的。其他具有良好前景的生物制剂治疗RA包括抗黏附分子单抗(如抗细胞内粘附因子-IMab［23］)和抗T细胞激活共同刺激分子的第二信使(如抗CD40L的Mab、CTLA-4Ig)以及针对细胞因子的基因治疗等。这些治疗可能取得一定效果，但由于缺乏特异性，是否会对正常生物功能带来不利影响，有待进一步
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