病毒逃逸免疫防卫机制及可能对策

陈慰峰 中华医学杂志1999年第79卷第4期

  　病毒逃逸免疫的一种典型方式是以潜伏形式存在于宿主细胞内或整合于细胞DNA中，对抗免疫清除。一旦机体免疫功能低下，则又活化，复制成感染性病毒而致病。疱疹病毒家族成员中，包括单纯疱疹和带状疱疹病毒、巨细胞病毒(CMV)，EB病毒(EBV)及Kaposi肉瘤病毒，是常见于原发病毒感染致免疫功能低下后、继发机会感染的病原体。

　　机体的免疫系统执行免疫监视和防卫功能。入侵的病原体首先被单核-巨噬细胞、粒细胞、B细胞及自然杀伤(NK)细胞等非特异免疫细胞识别，而被直接清除。如非特异免疫细胞不足以清除病原体，则导致特异免疫应答的T及B细胞克隆的活化，产生效应特异杀伤T细胞，杀伤病毒感染靶细胞，使病毒不能复制而死亡；或经B细胞产生中和抗体与病毒结合，使之失去毒力，而被吞噬细胞等吞噬清除。但作为生物体，病毒亦行进化生存，它们在遭受宿主免疫攻击的同时，通过突变产生多种基因产物(约50种)，逃逸或拮抗宿主的免疫攻击，在宿主的免疫压力下，敏感病毒被清除，新突变的病毒被筛选出来，在宿主的敏感靶细胞内有足够数量的复制，具有对抗免疫攻击的成分，并能下调免疫应答，从而逃逸免疫清除，导致急性及慢性感染。

　　1.抑制抗原肽的产生、运送及提呈：病毒感染导致特异性T细胞的应答，首先是产生T细胞活化所需要的双信号条件：病毒的抗原(Ag)肽结合于组织相容抗原(MHC)Ⅰ类或MHCⅡ类分子的沟内，形成Ag肽-MHC分子复合物，表达于抗原提呈细胞(APC)表面，经APC携带至T细胞处，被T细胞表面的抗原识别受体(TCR)特异识别并结合Ag肽-MHC分子，产生信号1；T细胞与APC表面的辅佐分子及受体(CD28-B7，CD40-CD40L)的配对结合，产生信号2，分别活化CD8+杀伤T细胞(CTL)及CD4+辅助细胞(HTL，Th)，CTL分化为效应CTL，直接杀伤病毒感染靶细胞或HTL分泌细胞因子，支持CTL增殖及分化为效应CTL。B细胞虽能直接识别病毒抗原，但需要HTL产生的细胞因子才进行增殖并分化为浆细胞，分泌IgG类中和抗体，间接消除病毒。

　　病毒抑制抗原提呈有多种手段：(1)阻碍Ag肽的产生：人巨细胞病毒(HCMV)感染细胞后，产生病毒的磷酸化蛋白pp65，抑制HCMV特异Ag肽的产生，则不能被APC提呈，使T细胞不能识别、不能活化。EBV编码的EBNA-1蛋白中含有甘-丙氨酸(Gly-Ala)重复序列，能干扰蛋白酶小体对其裂解作用，使不能产生Ag肽。(2)干扰Ag肽输送：单纯疱疹病毒Ⅰ型(HSV-1)及HSV-2编码的ICP47多肽，能与Ag肽竞争结合TAP，使Ag肽不能被TAP输送至ER，不能与MHCⅠ类分子结合。HCMV编码的US6蛋白则在ER腔侧阻碍TAP与Ag肽结合。(3)滞留及破坏MHCⅠ类分子：腺病毒的E3-19K蛋白及HCMV的US3蛋白均能使MHCⅠ类分子滞留于ER内，小鼠CMV(MCMV)的gp40，则使MHCⅠ类分子滞留于Golgi体内，均使不能输送至细胞表面。HCMV的US2及US11蛋白与MHCⅠ类分子结合，使之转而运至胞浆内，被蛋白酶小体降解而破坏。(4)抑制MHC分子产生：人类免疫缺陷病毒(HIV-1)的Vpu蛋白抑制MHC Ⅰ类分子产生；HCMV则抑制MHCⅡ类分子的基因转录。(5)促进CD4分子降解：HIV-1的Vpu蛋白及Env蛋白在ER内与CD4分子结合，使之反输送至胞浆，被蛋白酶小体降解，而HIV-1的Nef蛋白则能与细胞表面的CD4分子及MHCⅠ类分子结合，再与接头蛋白AP2结合，促进内吞饮，形成细胞表面小坑，转而与溶酶体结合，而使MHCⅡ类分子及CD4分子被降解。CD4分子是HTL表面的辅助分子，经与MHCⅡ类分子的恒定区结合，产生辅助信号，增强HTL活化。CD4分子的下降，则降低HTL的活化。(6)小鼠HSV-2KOS株致MHCⅡ类分子I-E表达障碍，抗原提呈能力下降，不能活化Th细胞。病毒毒力大，致细胞裂解感染。(7)EBV.B2LF2株编码的一种膜蛋白能与HLA-DR的β链结合，降低其表达及抗原提呈，则难以活化人的Th细胞。(8) 阻止抗原肽-MHCⅡ类分子运输至细胞表面的途径：EBV产生的vIL-10，阻止载有抗原肽的MHCⅡ类分子从胞内向细胞表面的运输。牛乳头瘤病毒(BPV)的E6蛋白与接头蛋白AP1结合，阻碍MHCⅡ类分子经Golgi体向细胞表面运输，进而与AP3结合，阻碍在内吞小体及溶酶体内的Ag肽与MHCⅡ类分子结合。

　　2.病毒突变、逃逸T细胞特异识别及清除：HIV感染早期患者体内有HIV-特异CTL产生，且此高水平的CTL数量与血液中低浓度的HIV呈正相关

[1] [2] [3] 下一页