AE。抗原驱动旁观者抑制现象显然是口服抗原诱导的抗原驱动外周免疫耐受的一种重要机制，并推测它是发生在一种微环境中，这可以解释口服耐受产生的抗原特异性抑制。 3 口服及鼻粘膜免疫耐受治疗神经免疫病的现状与前景
口服和鼻粘膜免疫耐受使用方便，没有毒性，与临床应用的目标更为接近。人工免疫耐受与天然免疫耐受不同，过一段时间会自然消除，免疫耐受的维持有赖于耐受原的持续存在，即患者可能需要长时间或终生口服抗原。虽然口服抗原提供了一种诱导系统耐受的方便途径，但最初人们所看到的临床应用价值却非常有限，因即使反复口服大量的耐受原，产生的耐受效应也是短暂和微弱的。更何况高纯度抗原的提取和纯化工艺复杂，价格昂贵，在已发病的动物宿主诱导耐受也难以控制发病。因此，如何将免疫耐受的治疗策略付诸临床实施，即制定一个最佳的耐受原处方和找到一个最佳耐受途径，成为当前研究的焦点。这一处方应满足以下两条要求，一是尽可能减少耐受原的用量，以降低花费；二是尽可能延长诱导免疫耐受的持续时间。
近年来各国学者在这一领域竞相探索，已经取得了一些进展。用霍乱弧菌B亚单位(cholera toxin B subunit, CTB)作为经肠粘膜的载体-释放系统的实验研究即是一个好的开端［15］。霍乱弧菌肠毒素属于外毒素，是相对分子质量约84000的蛋白质，含A、B两个亚单位，A亚单位相对分子质量为28000，是具有毒性的致病原；B亚单位相对分子质量为56 000,可与小肠粘膜的上皮细胞受体单唾液酸神经节苷脂(GM1)结合，不具有毒性。由于B亚单位可与肠道或其他部位粘膜受体牢固结合，使连结于B亚单位的抗原长时间地与肠道集合淋巴小结等处的免疫活性细胞接触，使之发生识别，通过尚未确定的免疫耐受机制对口服抗原产生免疫耐受
效应。给未经免疫和已经免疫的小鼠一次口服与CTB偶联的小量颗粒性和可溶性抗原，可明显地抑制其系统性免疫应答。喂食一次剂量的CTB偶联抗原之后，其早期(2～4 h)和晚期(24～48 h)迟发性超敏反应受到强烈的抑制，血清抗体反应也有所下降。免疫大鼠发病之前或之后，喂食小量偶联于CTB的MBP抗原即可预防发生EAE。而且，抑制IL-2产生和T细胞增殖试验与反复喂食50～100倍单一MBP的效果相似。所不同的是，大量喂食抗原可使淋巴结T细胞产生IFN-γ减少，小剂量偶联MBP常伴有IFN-γ生成增加［16］，这提示口服CTB偶联髓鞘素自身抗原预防EAE可能有免疫调节机制参与。
经鼻粘膜给予AChR有效地抑制EAMG的实验研究是这一领域的最新成果［7,17,18］。其优势是抗原用量是微克级，约为口服剂量的1/100，与CTB偶联方式的用量类似，但比后者更方便。经鼻粘膜耐受不仅可有效地抑制临床症状，也有效地下调AChR特异性B和T细胞免疫应答，如抑制EAMG实验大鼠AChR特异性IgG抗体分泌细胞和血清AChR-Ab水平，减轻对AChR的迟发性超敏反应，抑制免疫接种区域的腹股沟淋巴结AChR自身应答性IFN-γ分泌性T细胞反应。
目前口服及鼻粘膜免疫耐受动物实验结果已使研究者们对开始人体实验充满信心。在MS、类风湿性关节炎(RA)、眼葡萄膜炎和糖尿病患者所进行的先期实验已被证明有肯定的效果，无明显毒性，并显示T细胞自身应答降低［19～21］。Weiner曾在30例早期复发-缓解MS患者进行口服髓鞘素的临床实验研究［19］，
这些患者入院前24个月都至少经历了2次确定的临床发作。按随机双盲原则分为2组，每组15例，治疗组患者每日口服牛髓鞘素300 mg,时间长达1年，另15例为服用安慰剂组。结果表明，服髓鞘素患者的临床反应因HLA-DR2表型不同而异，该表型在MS患者中较为多见。髓鞘素治疗组HLA-DR2表型阴性患者与安慰剂组比较临床有明显改善，6例HLA-DR2阴性患者无1例发作；而9例用髓鞘素治疗的HLA-DR2阳性患者中，6例仍有过临床发作。在动物实验有报告口服抗原在个别情况可增强已有的免疫应答，但在人类MS和RA免疫耐受治疗中尚未见到免疫应答增强［22］。最近在515例复发-缓解型MS患者的双盲、安慰剂对照单次剂量牛髓鞘素口服耐受3期临床试验中，并未发现治疗组和对照组复发次数的差异，但MRI的改变显示治疗有效［2］。 作者单位：王维治 综述 哈尔滨医科大学附属第二医院神经科，哈尔滨150086
参考文献
1 Marx J. Testing of autoimmune therapy begins. Science, 1991, 252:27-28
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