病毒感染与哮喘

　　二、病毒感染加剧了气道炎症及气道反应性

　　1.病毒感染致气道上皮细胞受损：研究表明，气道上皮不仅具有简单被动的屏障功能,而且具有非常活跃的代谢功能,气道上皮可产生上皮细胞舒张因子(EDRF)，如前列腺素E2(PGE2),调节气道平滑肌的紧张度，病毒感染造成气道上皮坏死,EDRF减少不能对抗气道平滑肌的收缩,造成气道狭窄［7，11］；气道上皮细胞含高浓度的中性肽链内切酶,能代谢使支气管收缩的神经多肽，如神经激肽A和P物质等,病毒感染降低上皮细胞的代谢活性,减少了对感觉神经和炎性细胞释放的支气管收缩物的清除,使支气管收缩［6］；气道上皮细胞可产生抑制粘膜下成纤维细胞增生和代谢的活性物质,抑制粘膜下间质细胞增生，病毒感染致上皮细胞抑制物合成减少,支气管炎症和肺泡壁结缔组织增生,气道狭窄［12］。呼吸道病毒感染还诱发诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的表达,大量NO产生细胞毒作用,使血管扩张、血浆渗出增多,致使哮喘恶化［13］。另外,急性呼吸道病毒感染使纤毛上皮细胞脱失,纤毛清除能力降低,而气道大量粘液、细胞碎片、血浆渗出物等堆积,以及侵入气道的炎性细胞充填细支气管、肺泡,使之闭塞，加重哮喘。

　　2.病毒感染使血管通透性增加：支气管脉管系统由两个毛细血管网组成,两者之中任一个产生渗漏,都会对气道产生明显影响。正常情况下气道平滑肌收缩,其长度缩短30%,气道阻力增加8倍。而病毒感染使粘膜下毛细血管通透性明显增加,该区域水肿,体积增加50%,尽管水肿本身造成的气道阻力的变化较轻微(正常的1.8倍),但遇刺激平滑肌收缩，如果其长度仍缩短30%,两者协同作用,气道阻力将是原来的80倍［14］。组织水肿导致支气管上皮通透性增加,屏障作用减弱,气道腔内渗出物聚积,构成表面张力的物质发生变化。直径
1 mm的小气道表面张力是3×10-3 N/m2,水肿时渗出液聚积在气道腔内使表面张力增至9×10-2N/m2,使过膜压将增加，炎性细胞、炎性介质进入气道［15］。除了对表面张力的影响,漏于上皮细胞表面的血浆蛋白产生的炎性介质和源于细胞的炎性介质,促进炎性细胞向气道内迁移、聚积和活化。

　　3.病毒感染造成气道壁神经暴露、对刺激物敏感性增加：病毒感染使气道上皮细胞坏死导致气道壁传入神经暴露,坏死的上皮刺激暴露的神经末梢，使其释放神经多肽，造成气道平滑肌收缩、血管通透性增加,促进肺间质细胞和平滑肌细胞增生，并使气道对吸入性抗原的敏感性增高，既参与BHR的形成又造成气道腔的狭窄［12，16］。急性病毒感染后气道上皮溶解,通透性增加,使可溶性抗原易于到达宿主免疫系统,免疫活性细胞的病毒感染能改变宿主对可溶性抗原的反应。研究表明，病毒感染与吸入性抗原有协同作用,促进组胺释放［17］。

　　总之,呼吸道病毒感染损伤气道上皮、活化肺泡巨噬细胞、趋化炎性细胞进入气道,使粘液分泌亢进、血管通透性增加,并刺激炎性细胞释放介质和细胞因子,加重气道上皮的损伤,最终释放的介质加上形态学上的改变,导致BHR形成和气道阻塞。临床上

　　三、哮喘发作的预防和治疗中呼吸道病毒感染的重要性

　　1.急性病毒感染遗留的慢性改变：急性呼吸道病毒感染对人体可产生较多影响,但大多数患者气道功能可完全恢复,而对哮喘患者呼吸功能可产生明显的、较长时间的恶化。部分患者呼吸道病毒感染控制后存在持续性气流受限,如儿童急性病毒性支气管炎后出现反复发作的喘息［18］。流行病学研究表明，呼吸道病毒感染尤其是RSV、RV、IV、PIV和腺病毒参与哮喘发病。儿童急性RSV支气管炎,其特异性RSV-IgE滴度是预测BHR的指标,RSV-IgE滴度升高伴随着咽喉部冲洗物中LTC4的增加,这些结果证明RSV本身可作为可溶性抗原诱发易感者Ⅰ型高反应性。呼吸道病毒感染可促使易感者发展成BHR,Frick等［19］对13例双亲有变应性疾病史的儿童进行随访研究,发现其中11例儿童患RSV、RV呼吸道感染后2个月内发展成对非病毒性抗原的BHR。

　　2.持续／潜在的病毒感染：随着急性呼吸道病毒感染的延续,宿主丧失了完全排出病原微生物的能力,病毒以较低的速率连续不断地繁殖,导致持续／潜在的病毒感染,参与哮喘发病。采用RT-PCR和免疫组化方法,证明豚鼠病毒感染后至少4个月,肺内持续存在RSV基因组及蛋白,尽管最初R

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