人类系统性红斑狼疮的遗传学研究

　　尽管补体受体基因不与MHC连锁，理论上该基因异常能造成免疫复合物清除功能低下，而致 组织损伤。早期研究发现，SLE病人有红细胞补体受体1(CR1；以前的C3b/C4b受体)表达的一 个遗传缺陷。CR1基因位于第1对染色体，目前知道至少有三种不同的多态性：①大小，有4 个不同分子量的等位基因(A，B，C和D)；②用Hind Ⅲ RFLP检测高表达或低表达；③存在Kn ops/McCoy血型抗原。尽管几个研究提示CR1-C和B等位基因可能在SLE病人中增加，但Mould s等［18］主持的一个包括白人、黑人、拉美SLE病人的大规模研究显示SLE与CR1不同 大小等位基因无显著相关。在表达多态性方面，研究提示RFLP检测的低表达表型在SLE病人 ，尤其是黑人病人中增加［18］。

　　1.3.2　肿瘤坏死因子(TNF)：位于MHCⅢ类基因区的TNF-α基因的多态性已被RFLP和微卫 星图谱证实。Jacob等［19］检测了人和小鼠SLE中TNF-α多态性和在血清中水平。 在［新西兰黑鼠(NZB)×新西兰白鼠(NZW)］F1小鼠中TNF-α水平较低，这是NZW亲代提供的 遗传特征，而且，TNF-α被替代后F1小鼠狼疮肾炎的发病时间显著推迟了。在SLE病人和正 常对照中，低水平TNF-α和HLA-DR2，DQ1单倍体相关，而高水平TNF和HLA-DR3，DR4单倍 体相关。

　　1.3.3　热休克蛋白(HSP70)：HSP70是高度保守的应激蛋白家族中的一个，最近发现该家 族在自身免疫反应中起重要作用。在SLE病人中发现抗HSP70和其他应激蛋白的自身抗体。

　　2　TCR基因和SLE

　　因为MHCⅡ类分子呈递抗原性多肽到CD4＋辅助T细胞的TCR，所以TCR多态性可能也与疾病 易感性和/或自身抗体生成相关。在一些SLE病人，尽管有相关MHC等位基因，但都不产生特 异性自身抗体，可能是由于没有TCR的作用。有关TCR多态性的知识远比MHC的少。表型正常 的TCRβ链基因缺乏的NZW，与NZB交配产生NZB/NZWF1杂交SLE小鼠模型，首次提示TCR基因可 能在SLE发病中起重要作用。然而后来的研究显示TCRβ链基因缺失对NZB/NZW杂合子自身免 疫性无显著效应，而更强调了MHC的重要性［20］。Frank等［21］报道有抗SS A抗体的SLE病人一个Bg1 Ⅱ TCRβ9.8-kbRFLP片段和一个Kpn Ⅰ TCRβ1.75-kbRFLP片 段的组合增加，占76%，而无抗SSA抗体的病人中仅41%，在SLE病人和正常对照中，这种TCR 恒定区RFLPs片段的组合无差异，提示它只和抗SSA抗体的生成相关。而且，TCRβRFLP组合 在有抗SSA抗体而无抗SSB抗体的病人中的发生频率要高得多，尤其是有HLA-DQ1的病人，提 示MHC和TCR多态性可能对SLE某些自身抗体亚组很重要。

　　3　免疫球蛋白基因和SLE

　　研究发现免疫球蛋白重链(Gm)和轻链(Km)基因与SLE相关。Gm基因位于人第14对染色体，Km 基因位于人第2对染色体，都显示了中度多态性。某些Gm蛋白标志物的杂合子较纯合子的SLE 易感性增加。Hartung等［22］检测了323个欧洲白人SLE的G1m、G2m、G3m、A2m和Km 的同种异型和其表型，发现Gm与疾病及其临床亚组、自身抗体或HLA等位基因无相关。狼疮 肾炎病人中，一个抗DNA独特型，IdGN2，在血清中水平较无肾炎者升高，而且，在受损肾脏 中能发现这个病理性抗体。但未发现IdGN2和HLAⅡ类分子相关［23］。

　　4　Fc-γ受体基因和SLE

　　IgGFc受体影响吞噬功能、抗体依赖的细胞毒作用、介质的释放和循环免疫复合物的有效清 除。3个不同Fc-γ基因位于人第1对染色体，有3个-FcγRⅠ、PcγRⅡ、FcγRⅢ。以前的 研究提示Fc受体功能缺失(遗传性或获得性)可能在SLE发病中起一定作用。最近Salmon等 ［24］研究FcγRⅡ等位基因发现一个令人吃惊的偏斜-在黑人SLE中，尤其是在狼疮肾炎 病人中，H131(高反应)显著增加，而R131(低反应)等位基因显著降低。H131等位基因产物是 人唯一能清除IgG2亚组抗体结合的免疫复合物的Fc受体。在白人SLE未发现此现象。提示 在不同种族中，不同遗传系统可能参与SLE易感性和发病。最近，FcγRⅢa也显示与SLE相关 ，低亲和力受体的等位基因频率增加，

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