骁悉在儿童风湿病中的应用进展

李亚琴（综述），曹兰芳（审校） 中华现代儿科学杂志

　　【摘要】  骁悉（cellcept）是一种免疫抑制剂，它通过抑制次黄嘌呤核苷磷酸脱氢酶（IMPDH），选择性阻断T和B淋巴细胞的增殖，对移植排斥和自身免疫性疾病等均有良好效果。另外，骁悉具有副作用小，没有肝肾毒性的特性，在临床上已得到广泛应用，应用前景良好。本文综述了骁悉的作用机制、药物动力学及其在儿童风湿病中的应用进展。

    【关键词】  骁悉；儿童；风湿病

     儿童风湿病包括幼年型特发性关节炎、系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、皮肌炎等，在治疗中免疫抑制剂（包括环磷酰胺、硫唑嘌呤、骁悉、甲氨蝶呤等）的应用起到非常重要的作用。骁悉在成人风湿病中的应用较多，疗效优于其他免疫抑制剂而副作用小。近几年在儿童风湿病中的应用也逐步增多，取得了良好的效果。本文将骁悉的作用机制、药物动力学及其在儿童风湿病中的应用综述如下。

    1  骁悉的生物学特性及作用机制

    1.1  药物动力学  骁悉（cellcept），其化学名为麦考酚酸酯（mycophenolate mofetil，MMF），是麦考酚酸（mycophenolic acid,MPA）的2-乙基酯类衍生物。MMF口服后迅速被肠道吸收，经肠壁、肝脏及其他组织脱酯化，迅速转化为有活性作用的MPA。静脉注射MMF后，测定其t1   2少于2min［1］。MMF进入人体后，生物利用度达94%［2］。静注或口服8～12h后，MPA浓度有轻度回升，此现象与肠肝循环有关［1］。Sugioka等［3］的实验研究显示：MMF在人工消化液中是稳定的。在不同器官组织中MMF转变成MPA的速率依次是肝脏＞肾脏＞血浆＞小肠上皮细胞。MPA在肝脏转变成无活性的麦考酚酸葡糖苷酸（MPAG），再由肾脏排泄［2］。

    1.2  作用机制  MPA是高效、选择性、非竞争性、可逆性的次黄嘌呤单核苷酸脱氢酶（IMPDH）抑制剂，可抑制鸟嘌呤核苷酸的经典合成途径。MMF口服后在体内大量吸收，并迅速水解为具有免疫抑制作用的活性代谢产物MPA，后者是可逆性地抑制鸟嘌呤核苷酸经典合成途径（denuvo pathway）中的一种限速酶，即次黄嘌呤核苷酸脱氢酶（IMPDH），对鸟嘌呤核苷酸合成的另外一条途径即补救途径（salvage pathway）无影响［2］。IMPDH受抑制后导致鸟嘌呤核苷酸的减少，进而阻断DNA和RNA的合成。淋巴细胞主要依赖经典途径合成嘌呤核苷酸，而中性粒细胞却同时可通过经典和补救途径合成，故MPA对淋巴细胞更具有特异性，即MPA可选择性作用于增殖期的T和B淋巴细胞。

    2  骁悉在儿童风湿病中的临床应用进展

    2.1  系统性红斑狼疮（SLE）  是一种侵犯多系统和多脏器的全身结缔组织的自身免疫性疾病。患儿体内存在多种自身抗体和免疫病理学改变。文献报道［4］SLE的发病与抗双链DNA抗体有关，在使用骁悉治疗的36例SLE患者中有10例患者经治疗后抗双链DNA抗体水平有下降（P<0.001），因此骁悉对降低抗双链DNA抗体水平有效。过去对狼疮肾病的治疗多采用环磷酰胺（CTX）冲击疗法，但长期使用CTX治疗增加了生育能力受损和致癌的危险性，对处于生长发育期的儿童影响更大［5］，新型免疫抑制剂MMF虽可有效控制病情，但对性腺发育和生长发育没有影响；并且对于CTX和环孢霉素A（CSA）治疗失败的病例仍然有效。付元凤［6］等报道4例MMF治疗的儿童狼疮肾病（LN），其中2例为CTX和CSA拮抗的LN，另2例初治的LN中有1例合并有溶血尿毒综合征、血栓性血小板减少性紫癜和恶性高血压，给予MMF 15～25mg/（kg·d）治疗3个月后患者发热、面部蝶形红斑、关节肿痛、胸闷心悸、肝脾肿大等临床症状和体征完全消失，复查抗核抗体、抗双链DNA抗体、抗Sm抗体、抗RNA抗体均转阴性。徐虹［7］等也报道了对16例儿童Ⅳ型狼疮肾（LN）患儿，应用MMF治疗，剂量600mg/（m2·d）,同时联合泼尼松龙口服1～2mg/（kg·d）,疗程≥6个月，随访12个月时16例患儿中缓解13例，部分缓解3例，临床观察指标均有改善，免疫学指标的变化进一步显示MMF的免疫抑制作用，部分患儿的抗ds-DNA

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