24 胰岛素样生长因子-1（IGF-1） IGF-1是重要的抗细胞凋亡因子，心室壁张力的显著增加，可激活心肌细胞的IGF-1/IGF-1受体自分泌系统，IGF-1及其受体表达增多，抑制心肌细胞凋亡，促进心肌增殖肥厚，参与心肌重构的调节。其机制可能是使Mdm 2的上调而阻断了心肌细胞凋亡。有学者研究征实Mdm 2表达增多可抑制p53基因表达以及Mdm 2-p53复合物的形成，减弱了p53及p53诱导基因的表达，使p53对Bax、Aogen和AT1受体的转录活性降低，从而下调局部的肾素-血管紧张素系统，增加Bcl-2/Bax比值，从而抑制心肌细胞凋亡［5］。 25 Fas/Fas L Fas和Fas ligand L（Fas L）属于TNF和神经生长因子受体家族的成员。Fas介导的细胞凋亡需要其天然配体Fas L参与。动物实验证实，当特定的抗体或Fas L结合到Fas上后，能启动一系列的反应导致细胞凋亡。在大鼠心肌梗死模型与心肌张力超负荷模型中，Fas水平分别升高了131倍和21倍；在新生大鼠的心肌缺氧模型中，Fas mRNA升高了2倍。Fas诱导凋亡的机制有两种解释，一种是Fas抗原作为细胞表面受体，与Fas L或抗Fas抗体结合，诱导酸性神经鞘酸酯酶的活化，分解神经鞘酸酯，释放神经酰胺，随后神经酰胺可通过膜结合性的苏氨酸或丝氨酸蛋白激酶等激活第二信使，导致细胞内Ca2+浓度增高，诱发多种生化反应，从而诱导细胞凋亡。另一种是凋亡信号传导途径，从Fas受体，经Caspase的调节，活化JNK（Jun-N-terminal kinase）和p38-k(p38-kinase)，再通过某种方式激活第二信使，使细胞内Ca2+浓度增高，从而诱导细胞凋亡。另外，Fas抗原可能是某种生长因子的受体，而抗Fas抗体与之结合能阻断生长因子的作用而发生凋亡［6］。
可溶性Fas（sFas）是由于缺乏跨膜蛋白而游离于血清中的Fas分子。Fas编码的基因变异而形成了许多sFas。该变异体都保留了疏水的信号肽，但缺乏疏水转膜区，各种变异体具有一些相应的功能活性。许多异构体具有对Fas的阻断功能。可能sFas与Fas竞争结合位点，从而阻断了Fas L诱导的凋亡作用。由于sFas缺乏死亡区，故即使与Fas结合，也不具备生物活性。因此Fas L或Fas抗体提供信号在到达细胞内之前被阻断，其结果导致对凋亡的抑制。近年来报道各种病因所致的心衰患者血浆sFas水平随心功能的恶化而升高，随着患者的临床症状的改善，其血浆sFas水平也趋于降低。
sFas L是膜型Fas L（mFas L）在金属酶样物质的作用下产生的。人的sFas L在体内外均无生物活性，但sFas L可与Fas结合诱发凋亡。进展期心衰患者循环sFas L水平有所增高。急性心肌梗死患者血浆中sFas与Fas L均显著高于正常人［7］。
26 丝裂素活化蛋白激酶（MAPK）家族 MAPK是一组分布于细胞质内具有丝氨酸和酪氨酸双重磷酸化功能的蛋白激酶。MAPK是属于非死亡受体，对胞膜上不表达死亡受体细胞系的凋亡具有重要作用，也是细胞外信号引起细胞核反应的共同通路。MAPK是心肌细胞增殖分化、坏死、凋亡、细胞骨架重组及间质纤维化等多条信号通路的汇聚点［8］。MAPK最具特点的亚家族成员有：MAPK细胞外信号调节激酶（ERK）、p38MAPK和c-Jun氨基末端蛋白激酶（JNK）。研究表明，终末期缺血性心肌病患者心脏活化的p38MAPK含量明显高于移植供体心脏。在不同的刺激信号作用下，p38MAPK既可诱导心肌肥厚，也可诱导心肌细胞凋亡［9］。研究表明，心功能Ⅱ级病人，心功能处于失代偿初期，心肌细胞以肥大、增生为主，MAPK亚家族成员中p38MAPK激活受抑制；心功能Ⅲ、Ⅳ级的病人，随着心功能恶化，心肌细胞由肥大、增生转为凋亡、坏死，细胞骨架重组，间质纤维化，p38MAPK基础表达降低。
27 血管紧张素Ⅱ（Ang Ⅱ） Ang Ⅱ有诱导成年鼠心肌细胞发生凋亡的作用。Kajsytura等［
10］研究发现，在Ang Ⅱ存在时，心肌细胞凋亡增加408倍，提示肾素-血管紧张素系统影响心肌细胞的生存及死亡。Ang Ⅱ的作用与蛋白激酶C（PKC）的同源蛋白上一页 [1] [2] [3] [4] [5] [6] [7] [8] 下一页
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