|
糖尿病大血管病变防治研究的新进展 |
| |
吴艺捷
大血管病变是糖尿病常见的并发症之一,其主要是指在中等或较大的动脉发生了粥样硬化,主要累及心、脑血管和周围血管等。它虽不是糖尿病所特有,但与正常人群相比,则趋于更为常见,是糖尿病患者致残和致死的主要原因。现综述此方面近年研究的若干新进展。
1 发病机制
糖尿病大血管病变的发生与长期慢性的高血糖、脂质代谢紊乱、血液流变学改变、内皮细胞功能紊乱等多种因素有关。它们互为因果,而高血糖则可能是病变发生的始动环节［1］。
1.1 蛋白质非酶糖化 葡萄糖分子可在非酶促反应的条件下,与蛋白质分子中氨基酸残基的ε-氨基形成不稳定的糖化产物,即Schiff碱基。这一反应过程可在数小时内达到平衡,随后Schiff碱基进一步经过缓慢的化学重排,在数周内形成一种比较稳定的糖-蛋白产物,即Amadori产物,目前临床上检测HbAlc即属此种糖化蛋白。形成的Amadori产物大部分再经过脱水和分子重排,如直接由两分子Amadori产物缩合或由一分子Amadori产物与一分子Amadori产物的衍生物3-脱氧葡萄糖醛酮反应等,形成结构复杂和生理转换率低的大分子的高级糖基化终产物(AGEs)。AGEs的形成对糖尿病血管病变至关重要,它与蛋白质形成不可逆的联结,即使高血糖纠正后,组织中的AGEs也不会恢复正常,其不断的堆积,引起血管结构改变和功能障碍［2］。
胶原蛋白是血管壁的主要成分,与血管壁的张力和弹性有关。胶原特有的结构和功能,有赖于胶原蛋白分子间和分子内,赖氨酸和羟赖氨酸残基及其氧化衍生物间的共价交联,这是胶原结构稳定的化学基础。在糖尿病高血糖状态下,赖氨酸和羟赖氨酸残基的ε-氨基与葡萄糖分子联结,发生非酶糖化后这种稳定性被破坏。蛋白非酶糖化形成的AGEs,使胶原降解减少,基质增加,基底膜增厚,血管壁弹性减低,阻力增加,管腔狭窄［3］。
1.2 氧化应激［4］ 高血糖导致自由基产生增多是糖尿病时发生血管损害的因素之一。自由基是指在原子结构中含有一个和多个不成对电子的原子或分子,具有高度反应性。特定器官或系统对过氧化的易感性取决于氧化因子与抗氧化因子的平衡。氧化导致的损害可以是自由基产生增加和(或)抗氧化能力减弱。高血糖可从多种途径增加自由基的产生,葡萄糖的自氧化过程中可形成还原型氧化产物,如超氧阴离子O()/(*)2),氢氧基(OH)和过氧化氢(H2O2)等,它们可损伤脂类和蛋白质,加速AGEs的形成,而AGEs又反过来促使产生更多的自由基。高血糖可导致NADH/NAD+比例增加,还原型谷胱甘肽水平减少,内皮细胞对H2O2损害的易感性增加。
内皮细胞可产生一氧化氮(NO),其是一种内源性硝基血管扩张剂,可通过增加环磷酸鸟苷调节血管紧张性。超氧阴离子在体内可灭活NO,超氧阴离子与NO反应后可产生过氧化的亚硝酸基团,成为一个强有力的氧化剂。超氧阴离子还可限制NO对血管平滑肌细胞的作用,激活前列腺素H2/血栓素A2受体,对血管收缩有直接的作用。这种对氧化损伤易感性增加,构成糖尿病患者在高血糖时发生慢性血管并发症的基础。
1.3 脂质代谢紊乱［3,5］ 糖尿病常合并脂质代谢紊乱。高血糖可增加LDL氧化的易感性,LDL发生氧化修饰后即形成氧化LDL(OX-LDL),是LDL导致动脉粥样硬化的关键步骤。OX-LDL具有细胞毒性,可使内皮细胞抗氧化酶活性下降,细胞内脂质过氧化物(LPO)含量升高。OX-LDL既可直接损伤内皮细胞本身,又可增强单核细胞和T淋巴细胞对内皮细胞的粘附和向内皮下移行,诱导内皮细胞表达多种粘附分子。LDL被氧化后不再被正常的巨噬细胞受体所识别,而是被巨噬细胞的清道夫受体识别,导致不能下调平滑肌细胞对胆固醇的积累,而形成泡沫细胞,导致动脉粥样硬化的形成。高血糖时还可由于非酶促糖基化可导致LDL糖基化增加,糖基化的LDL具有类似OX-LDL的致病作用。
1.4 内皮细胞功能紊乱［6］ 内皮细胞具有合成分泌内皮衍生性血管舒张因子调节血管舒缩的功能。内皮细胞通过释放NO,组织型纤溶酶原激活物,炎性物质而维持血管张力,防止血小板和白细胞粘附于内皮表面。内皮细胞还产生前列腺素和内皮素等活性因子,维持血管功能和血小板活性。内皮细胞功能紊乱可促进动脉粥样硬化的发生,其可在明显血管硬化之前发生。糖尿病时内皮细胞功能紊乱的原因尚不完全清楚,可能与高血糖、脂质代谢紊乱、氧化/抗氧化平衡改变等多种因素有关,高血糖可能是主要的始因。动物实验表明兔主动脉弓暴露于高糖6小时后即可发生内皮依赖的血管舒张功能选择性受损。对糖尿病患者冠脉循环,阴茎[1] [2] 下一页
上一个医学论文： PTCA支架后冠脉再狭窄全身预测因子的研究进展
下一个医学论文： 肥胖与冠心病研究进展
|
|
|
您现在的位置： 绿色健康网 >> 医学论文 >> 临床医学论文 >> 正文