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拉米夫定治疗慢性乙型肝炎研究现状 |
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徐红 闫振武
拉米夫定(Lamivudine，化学名称:2′，3′-二脱氧-3′-硫代胞嘧啶，简称3TC),是一新型的核苷类口服抗病毒药，它对HBV的抑制作用首先由Benhamou等于1996年治疗伴HBV感染的HIV感染者时发现［1］，目前3TC已进入Ⅲ期临床试验。3TC已引起世界各国肝病学者的广泛关注。本文就3TC治疗慢性乙型肝炎(CHB)的研究现状综述如下。
1 3TC的临床疗效
Nevens将51例（43%白种人，49％亚洲人）CHB患者随机分为3组，分别接受每日25mg、100mg、300mg共24周3TC的治疗。全部病例均有HBV-DNA水平下降，HBV-DNA阴转率依次为58％、93％、88％，ALT复常率依次为64％、45％、36％，认为每日100mg为最佳治疗剂量［2］。姚光弼等报告［3］中国大陆429例多中心、随机双盲、安慰剂对照治疗结果,3TC100mg，每日1次，治疗12周后，开放性治疗40周。治疗2至4周时HBV-DNA水平明显下降,12周时治疗组HBV-DNA累计阴转率达90％以上,52周时HBV-DNA阴转率为80％，ALT复常率60％。香港、台湾、新加坡358例CHB,随机双盲治疗52周（25mg/d组142例，100mg/d 143例，安慰剂组73例），100mg组HBV-DNA阴转率为98％，HBeAg阴转率16％，ALT复常72％，患者在按受治疗前和治疗结束后均进行肝活组织检查，应用Knodell肝活检组织病变活动指数(HAI)评估，HAI改善2分或2分以上者，100mg组56％，25mg组49％，安慰剂组25％(与安慰剂组比较P<0.001和P=0.001)；且发现100mg组肝纤维化进展减缓［4］。3TC还可以用于伴有HBV复制的肝硬化，甚至失代偿的患者；用于乙肝相关性肝病终末期肝移植术前及术后可延迟、减轻或防止移植肝的再感染［5,6］。
患者对3TC有良好的耐受性，常见副反应有：流感样症状，粒细胞减少，脱发，长期疲劳感，少数患者可出现精神抑郁［4］。未发现3TC有线粒体毒性作用的临床表现,如肌病、神经病变、乳酸性酸中毒、胰腺炎、肝功能衰竭等，也无线粒体功能障碍的生化指标,如血清淀粉酶、脂酶、肌酸磷酸激酶和乳酸水平的异常，Honkoop报道［7］:每日剂量分别为25mg、100mg、300mg疗程6个月的3TC治疗,亦均未发现其亚临床的线粒体毒性作用。
2 3TC的临床药理特点
3TC是一种双脱氧嘧啶衍生物，口服吸收快（平均吸收时间1.32小时），绝对生物利用度达86％～88％，平均半衰期8.41至9.11小时，药物清除率22.61/h。3TC在体内转化为三磷酸拉米夫定后对HBV有更强的抑制作用［8］。3TC最后由肾脏排泄，可通过胎盘及血脑屏障［9］。
目前已知，HBV侵入肝细胞后，在体内多聚酶作用下，先形成共价闭合环状DNA(ccc DNA)，继以cccDNA为模板转录病毒前基因组，再借助HBV-DNA多聚酶(DNAP),以前基因组为模板合成负链，进而合成正链。作为核苷类似物3TC可竞争性与DNAP结合，因戊糖环3′位碳原子被硫原子代替，致DNA链延伸所必需的3′-羟基缺乏，故可终止内源性病毒DNA和RNA模板的合成［10］。体外实验中表现出浓度依赖性地抑制HBV-NDAP活性的能力［11］。因HBV保守的复制机制及ccc DNA在外膜蛋白负反馈调节下不断增扩，使肝细胞核内有稳定的ccc DNA贮存［12］，故3TC需长时间使用。
3 HBV耐药性与YMDD变异
3TC治疗CHB亦遇到了耐药性问题，原因是在高度保守的HBV-DNAP基因(pol基因)YMDD区域发生点突变。pol基因“C区”变异分为两型：Ⅰ型(YVDD变异)为pol基因nt741位A→G，致aa552位M→V（蛋氨酸变为缬氨酸），因HBsAg读码框与pol基因重叠，故同时HBsAg aa195位I→M（异亮氨酸变为蛋氨酸）；Ⅱ型(YIDD变异)为pol基因nt743位G→T，致aa152位M→I，它亦可使HBsAg aa196位T→L(色氨酸变为亮氨酸)。早期常见两型变异共存，后期多见I型变异，故推测Ⅱ变异可能只是一种过渡性的变异［12］。另外亦见有pol基因“B区”变异的报道［13］。
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