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肾上腺髓质素生物学特性研究进展 |
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周泉 综述 李志梁 审校
1993年日本学者Kitamura［1］等在人的嗜铬细胞瘤中分离一种新的生物活性肽，命名为肾上腺髓质素(Adrenomedullin，AM)。短短数年，对AM生物学特性、生物学效应及与疾病的关系进行了广泛的研究。
1 AM生物学特性
1.1 结构特点 人AM前体有185个氨基酸残基，其N端有21个氨基酸残基组成的信号肽。AM前体中第95位至146位氨基酸残基水解后形成AM。AM由52个氨基酸组成，第16位和第12位为半胱氨酸，形成一个二硫键组成的环状结构［2］。
1.2 基因特点 人AM基因位于第11号染色体，其基因组DNA包含有4个外显子及3个内含子，5侧区域含有TATA、CAAT及GC盒。外显子1的5端上游区域有数个激活蛋白2的结合位点，AM基因的表达可能与此有关［3］。人AM前体正义引物5-TCTA AGT TTC GCA GCC GGG ATG AA-3；反义引物：5-CC GAA TTC CTA AAG AAA GTG GGG A-3。在大鼠血管平滑肌细胞培养液中加入10－7mol/L内皮素-1(ET-1)或血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)均可抑制AMmRNA的表达，应用ET-1受体阻断剂(BQ123)或ATⅡ受体阻断剂(Dup753)可抑制此效应［4］。
1.3 分布 AM广泛分布于嗜铬细胞瘤、肾上腺髓质、肺、血液、血管内皮细胞、血管平滑肌、肾、脾、十二指肠、脑、颌下腺、心、胰、腺垂体、脉络丛、成神经节细胞瘤、神经纤维瘤等多种组织，以肾上腺髓质、腺垂体、胃、脑、肺、心、肾等浓度较高。血浆AM来源于血管内皮细胞和血管平滑肌细胞。血浆AM浓度(21±0.07)fmol/ml，尿中AM浓度(12±1.5)fmol/ml。血尿AM水平无明显相关性［5］。
1.4 代谢 大鼠血管内皮细胞与血管平滑肌细胞产生AM，AM的作用通过刺激产生cAMP及游离Ca2＋作用于AM受体而产生。人的AM可被中性肽链内切酶(human neutral endopeptidas)清除。中性肽链内切酶可切去6个肽段，使AM失去活性。中性肽链内切酶可能参与循环中AM的降解。AM不仅是肾上腺髓质和血管内皮细胞、血管平滑肌细胞合成分泌的一种循环激素，也是由血管内皮细胞、血管平滑肌细胞和心肌分泌的一种局部激素，它可以自分泌、旁分泌和胞内分泌的方式发挥其作用［4］。
1.5 受体 降钙素基因相关肽(Calcitonin gene related peptide,CGRP)与AM受体在SK-N-MC细胞中有不同的脱敏方式，提示AM的膜受体是一种受体相关修饰蛋白(a receptor associated modifying protein)。大鼠主动脉血管平滑肌细胞培养后发现一种与AM高亲和力的结合位点(4.5×106 sites per cell)，血管平滑肌含有AM特异性受体；肾上腺皮质也有AM的结合位点。AM与CGRP可直接作用大鼠心肌细胞，与心肌上的受体结合。AM降压作用不受α受体阻滞剂、肾素神经末梢阻滞剂及CGRP受体拮抗剂的影响［6］。
2 AM生物学效应
2.1 舒张动脉、改善微循环 给大鼠静注AM后，舒张动脉，降低血管阻力。AM舒张血管作用依赖血管内皮细胞的完整性。刺毁大鼠脑脊髓后AM不能引起降压作用。静注AM可使大鼠的冠状动脉血流增加(54.4±2.37)%。AM对抗ET引起的大鼠冠状动脉痉挛。AM扩张大鼠肺血管，降低肺动脉压力呈剂量依赖性，给大鼠缓慢注射AM可减轻肺动脉高压及右心室肥厚。在肺血管内皮细胞、血管平滑肌细胞和肺巨嗜细胞均可见AM的表达。AM还可直接扩张大鼠肠系膜各级微血管和微淋巴管，拮抗ET和去甲肾上腺素引起的微血管效应、微血管血流异常。上述作用是通过-NO来实现的，可被NO合成酶抑制剂抑制［4，7］。
2.2 抑制心肌肥厚 内源性AM的诱导和给予外源性AM，可以预防和(或)延缓自发性高血压大鼠心肌肥厚的发生、发展。
2.3 排钠利尿 AM具有很强的促钠排泄、利尿功能。AM能扩张肾动脉，增加肾小球滤过率，抑制远曲小管钠的重吸收。AM排钠利尿作用似乎与心钠素(ANP)、AT、醛固酮无关。在其引起肾排钠利尿过程中，血中AT、醛固酮浓度无变化。但部分学者观察到AM抑制大鼠ATⅡ刺激所致的醛固酮产生，抑制醛固酮的基础分泌，参与体液和电解质的平衡［4，6］。
2.4 扩张支气管 AM能抑制由乙酰胆碱和组胺诱[1] [2] 下一页
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