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肝素抗肿瘤机制研究进展 |
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组胺系组氨酸经脱羟酶的催化作用转变而来。组胺作为一生长因子具有刺激肿瘤生长作用 ，组胺拮抗剂-甲氢咪胍可明显减缓转移灶的生长，延长生存期；还使纤维肉瘤生 长 完全被抑制。普遍认为，组胺的生物合成是维持肿瘤增殖所必需的；组胺还可明显降低NK和 ADCL 活性［10］，而此二者在抗肿瘤方面的重要作用是人所共知的，肝素可抑制组胺释放 ，或结合组胺使之失活［11］。
7 肝素与鸟氨酸脱羧酶(ODC)、多胺
ODC催化将鸟氨酸转变为腐胺，是多胺生物合成中第一个限速步骤。在细胞转化过程中， 病 毒、癌基因及各种致癌物可激发ODC的合成［12］。ODC的过度表达可增加皮肤肿瘤的 侵袭力，促使 小鼠皮肤肿瘤的形成，在裸鼠中过度表达ODC的人类成纤维细胞可诱发生长快、富含血管的 肿 瘤形成［13］。肉瘤病毒感染鼠肾细胞，癌基因K1-ras的表达总是伴随ODC活性的升 高。ODC激发c -myc和c-fos的转录。在乳头状瘤组织中，ODC的表达是周围正常组织的250倍，阻止ODC的 生物合成，能防止肿瘤的形成。阴离子肝素和阳离子多胺相互作用；肝素与ODC中精氨酸、 赖氨酸残基结合，抑制ODC的活性［14，15］；肝素还可通过“甘油三酯-组织缺 氧状态-调节ODC基因”途径影响ODC合成。
8 肝素与酪蛋白激酶(CKⅡ)
CKⅡ是一种普遍存在的激酶。CKⅠ和CKⅡ是主要的丝氨酸-苏氨酸激酶。在转化细胞系中 (包括人类CMV转化细胞、实体瘤、某些白血病及部分增殖迅速的非肿瘤细胞)CKⅡ蛋白水平 升高，CKⅡ调节myc磷酸化，在myc向核内的信号传导中起重要作用。CKⅡ基因可作为一个 癌 基因，其调节异常表达可同c-myc两步转化淋巴细胞。在细胞核中大多数CKⅡ磷酸化蛋白与 DN A直接结合。CKⅡ结合肿瘤抑制蛋白P53并使之磷酸化，其结果是P53活性下降，SV40转化能 力提高［16，17］。CKⅡ含大量赖氨酸和精氨酸，所以肝素可结合并抑制CKⅡ。肝素 是迄今发现的最强 的CKⅡ抑制剂。0.1 μg/ml的肝素可抑制CKⅡ与80%的DNA结合［18］，显然，肝素可大大降低CKⅡ的致癌作用。
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