|
肝素抗肿瘤机制研究进展 |
| |
狄岩 张增叶
肝素作为传统的抗凝剂人们并不陌生，研究发现，肝素尚具有多种生物学 活性，特别是抗肿瘤作用更受到学者们的关注，尽管目前临床上并未将肝素疗法作为一种常 规 抗肿瘤手段，但是，基础学科的研究成果已经向人们展示了一个广阔的前景。本文就肝素抗 肿瘤机制的某些研究进展作一综述。
肝素属线性聚阳离子电解质，在血液中呈结合蛋白状态，其活性存在于血管内皮细胞浆表 面。肝素的抗肿瘤作用涉及到肿瘤形成、癌细胞生长及转移的各个环节，在这些环节中肝素 与其他物质相互作用，扮演着重要的角色。
1 肝素与转化生长因子-β(TGF-β)
TGF-β属于一组新发现的调节细胞生长和分化的细胞因子超家族。它是由两个结构相同 或相近的、分子量为12.5 kd亚单位借二硫键连接的双体。有证据表明，TGF-β具有强大的 抗肿瘤效应，并在体外通过增强组织抑制因子MMP的表达而抑制人纤维肉瘤的侵袭。TNF增强 鼠肥大细胞和人淋巴母细胞与鼠血管内皮细胞的结合，而TGF-β能抑制这种作用。临床上 用于治疗乳腺癌的代表性的内分泌药物三苯氧胺能极大提高乳腺癌基质中TGF-β水平，当 失去TGF-β对细胞生长的抑制作用后，可导致人类的恶性肿瘤。TGF-β与α-2-巨球蛋 白结合成无活性的复合物，而肝素能与TGF-β紧密结合，将其从复合物中分离出来，抑制 了细胞内TGF-β的蛋白水解作用［1，2］。肝素对TGF-β1的活性亦具有保护作 用［3］。
2 肝素与血管内皮生长因子(VEGF)
肿瘤血管是肿瘤生长和转移的病理基础，一方面，肿瘤通过肿瘤血管从宿主获得营养和氧 气，另一方面，又通过肿瘤血管不断地向宿主输送转移细胞并在机体向其他部位继续生长和 诱 导血管形成，导致肿瘤转移。VEGF被认为是作用最强、特异性最高的血管生长因子之一,许 多 肿瘤均有，高水平的表达它对血管内皮细胞有强烈的促分裂作用和趋化作用。原位杂交研究 显示，VEGF或VPF(血管通透因子)的两个主要受 体flk-1和flk-1/KDR在肿瘤血管内皮细胞中也过度表达，而VEGF受体在相邻正常组织血管 内皮中几乎测不到。强阳离子氨基酸(精氨酸、组氨酸及溶解素)表面对于VEGF结合flk-1/K DR是至关重要的，肝素系强阴离子物质，它结合并抑制阳离子氨基酸的活性，进而达到 抑制肿瘤生长的作用［4］。
3 肝素与凝血
Trousseau在观察肿瘤患者并发迁移性血栓性静脉炎时首次提出癌症与高凝状态的关系。 现已发现来自人类或动物的肿瘤或肿瘤细胞衬层里的组织因子具有促凝血活性，此外肿瘤尚 可通过刺激单核细胞合成多种促凝血物质(包括组织因子)的活化，激活凝血系统发生凝血。 凝血过程中伴随的血小板聚积或纤维素凝聚又使得肿瘤细胞逃避NK细胞的杀伤［5］ 。在体外，肝 素可阻止纤维蛋白的形成；并可增加鼠体内肿瘤细胞从血流中的清除，因而具有抗转移功效 。血栓可直接影响肿瘤细胞使之变得更粘附，肝素能通过增加微血管流动性而抑制血管外 凝血。
4 肝素与端粒酶
端粒酶位于真核生物染色体末端，它是一核糖核蛋白(RNP)，由一个单一基因编码合成的R NA前体和至少两个蛋白成分构成。到目前为止，已鉴定出许多生物体编码端粒酶RNA成分的 基因。正常情况下，体细胞每分裂一次，大约将失去50～200个碱基对序列，直到端粒缩短 到一定长度时，细胞就停止分裂进入凋亡，而癌细胞在分裂时，端粒酶可以自身RNA为模板 合成端粒NDA加到染色体末端上，弥补端粒的丧失［6］。正是由于端粒酶的激活 ，保证了端粒长 度的稳定，才使得肿瘤细胞无限增殖，肝素能够抑制绝大多数的逆转录酶［7，8］， 可起到限制肿瘤生长的作用，当然关于肝素抑制端粒酶的确切机制需进一步证实。
5 肝素与血小板转化生长因子(PDGF)
PDGF是一类重要的多肽类生长因子，它原存在于血小板的α-颗粒，凝血时释放至血小板 外，PDGF具有许多生物学效应，如参与组织损伤的修复；启动细胞的分裂增殖等均是通过与 其相应 的受体作用后发挥的。据分析，PDGF由两条多肽链构成，其中一条肽链含有特异 性结合肝素的氨基酸序列,能引起生长因子失活［9］。人神经胶质瘤表达PDGF及其 受体。
6 肝素与组胺
[1] [2] 下一页
上一个医学论文： 等速肌肉训练技术的临床应用研究
下一个医学论文： 高钙血症
|
|
|
|
|
|
|
您现在的位置： 绿色健康网 >> 医学论文 >> 临床医学论文 >> 正文