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环氧化酶与胃肠粘膜保护 |
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红斑形成有关。Eckmann［11］等报道,炎症介质、沙门菌感染作用于分化状态的上皮细胞，产生COX-2，使肠粘膜中PGE2升高,提出高选择性抑制COX-2药可望用于治疗IBD。Hende［12］等用半定量内镜评分法,评估IBD患者的炎症活动程度；用RT-PCR法检测COX-1mRNA，COX-2mRNA，发现疾病活动期COX-2mRNA升高，与炎症活动分数正相关,认为COX-2参与慢性IBD的急性炎症反应,也提出高选择性COX-2抑制药可有效治疗IBD。但近期大量研究认为,IBD上皮细胞表达COX-2产生的PG能促进胃肠损害愈合。Recter［13］等用三硝基苯磺酸（TNBS）诱导小鼠结肠炎，发现注射TNBS 72小时后COX-2mRNA升高6倍，用选择性抑制COX-2药治疗，原结肠炎损伤加重、结肠穿孔；NSAID可使结肠原有病变,如溃疡、炎症等恶化，还可诱发或加重IBD，导致肠穿孔、肠出血和窦道形成等并发症的发生。Eberhart［14］等认为,IBD症状加重是由于NSAID抑制了上皮细胞中COX，使PGE下降，致损害愈合延迟或使原损害加重，NSAID引起或加重结肠损害的机制可能为：PGE有维持细胞活力的作用，若其合成受抑制，可使结肠粘膜对损害更为敏感；内源性PGE能调节炎性物质合成，抑制中性粒细胞局部浸润［3］,NSAID抑制COX活性，体内花生四烯酸通过脂氧化酶代谢生成白三稀等炎性物质，引起IBD的复发或恶化［15］。
3 COX与结、直肠癌
最近流行病学调查发现,摄入阿司匹林或其他NSAID的受检者与未用药同年龄组人群相比较，患大肠癌的病死率降低40%～50%，且对腺瘤的发生有预防效果［16］。Sandler［17］等研究认为,服用阿司匹林可降低结肠肿瘤患病的危险性。Heath［18］等研究表明,常规应用阿司匹林可使低～中危、中危、中～高危人群及原位癌高危人群的危险度分别降低80%、60%、40％和20%。阿司匹林及其他NSAID可降低大肠癌的发生和进展，其作用机制可能：①NSAID可诱导细胞凋亡，逆转肿瘤进程［19］,COX-2表达增加有助于结肠癌细胞抵抗细胞凋亡，NSAID可抑制COX-2的过度表达，恢复细胞的凋亡能力而导致肿瘤退化。②抑制PG合成［20］。肿瘤组织能产生大量PG，而PGE2是影响肿瘤增殖、生长的生物调节剂；NSAID通过抑制COX活性，减少PG合成，从而影响肿瘤细胞的增殖和生长［21］。③NSAID抑制细胞生长和阻止3H胸腺嘧啶整合入细胞DNA,抑制DNA合成、腺苷的聚集、生长因子的合成和细胞周期循环［20］。④干扰G蛋白偶联信号转导过程，跨膜钙离子流和细胞间联接，还可抑制磷酸二酯酶、环磷酸腺苷依赖性蛋白激酶等酶的活性作用［20］。
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