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环氧化酶与胃肠粘膜保护 |
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张友才 贺降福 邓长生
1990年,Masferrer［1］等首次提出可能存在两种不同的环氧化酶(COX),此后这种新的COX同功酶被克隆,称之为前列腺素H2(PGH2)合成酶2或COX-2。此酶在非增殖细胞中仅有少量或基本没有，在有刺激细胞增殖的条件和炎性细胞因子时，其表达能大量增加，而糖皮质激素能使之减少。Dewitt［2］等报道COX-1、COX-2有75%同源性，COX-1表达在血小板、内皮细胞、胃、肾、平滑肌和大多数组织,COX-2表达在前列腺、脑、活化的单核细胞及成纤维细胞和炎症期滑膜细胞和正在排卵的滤泡。可能在绝大多数被生长因子、细胞因子、激素等刺激的组织表达。COX-1是“看家基因”，产生的前列腺素（PG）调节正常肾脏、胃肠功能及血管内环境稳定；COX-2是“炎症反应基因”，炎症时产生PG，控制有丝分裂，参与细胞生长，并在调节排卵时起信号传递作用。本文就COX在胃肠粘膜中及对结、直肠腺癌的发生、发展中的作用作一综述。
1 COX与胃粘膜
从所周知，非甾体抗炎药（NSAID）能引起胃粘膜损害,其确切机制目前尚不清楚。Wallace［3］等研究认为,PG具有调节或影响胃粘膜的粘液和碳酸氢盐的分泌，增加胃粘膜血流，增加DNA复制而促进胃上皮细胞更新、修复和调节粘膜免疫细胞功能等作用。NSAID抑制COX活性，阻碍胃粘膜中PG合成，致胃粘膜损害。近期研究表明［2，4］,COX有两种同分异构型，COX-1存在多数组织中，产生保护性PG，有助于保持胃粘膜的完整性。COX-2是可诱导的，产生致炎性PG，与疼痛、炎症有关。NSAID主要通过抑制COX-2而起止痛、消炎作用；抑制COX-1可使胃粘膜PG降低，致胃粘膜损害。Shah［5］等通过健康动物和人试验，证实了选择性抑制COX-2，具有抗炎效应，同时很少引起胃肠粘膜损害。Ukawa［6］等研究小鼠在低温应激时胃粘膜损害程度发现,先皮下注射吲哚美辛、阿司匹林（COX-1优势抑制药），小鼠的胃粘膜损害分数显著增加，而先给予NS-398（cox-2优势抑制药），胃粘膜损害分数无显著变化。测每克粘膜组织在正常和溃疡时PGE2浓度，发现吲哚美辛、阿司匹林通过抑制COX-1，使正常粘膜和溃疡粘膜中PGE2显著下降，导致粘膜损害或使原损害加重。NS-398对COX-1作用不明显，不影响正常粘膜中PGE2，对正常粘膜无损害作用。但在研究热应激溃疡愈合过程时发现：吲哚美辛、阿司匹林、NS-398均可使溃疡愈合延迟,认为抑制COX-2使溃疡时粘膜组织PGE2下降，使溃疡愈合延迟，COX-2诱导产生的PGE2在促胃粘膜愈合早期至关重要，而愈合后期则与COX-1、COX-2产生的PGE2均有关。Shigeta［7］等报道。在溃疡3天后，用NS-398可抑制PGE2合成，延缓溃疡愈合，Maricic［8］等用药致胃粘膜局部缺血引起胃粘膜损害后，其粘膜中可检出COX-2mRNA，应用选择性抑制COX-2药治疗，原损害加重。Wallace［9］等用角叉菜胶诱导小鼠爪炎症，检查COX-1、COX-2活性和炎症处PGE含量，发现抑制COX-1活性与减轻炎症水肿程度之间有显著相关性；抑制炎症处PGE合成与抑制COX-1活性之间也显著相关，与抑制COX-2活性之间无显著相关。吲哚美辛抑制炎症处PGE合成，也显著抑制胃粘膜中PGE合成，NS-398也如此。口服两类药有抗炎作用所需最低剂量时，均可导致以出血、糜烂为主要表现的胃粘膜损害,认为COX-1合成的PGE也参与炎症形成过程，抑制COX-1活性可减轻炎症反应，而NS-398抗炎时则可引起受损胃粘膜损害加重。Wallace［9］等通过研究COX-2基因缺乏鼠和野生鼠，注射角叉菜胶后，两类鼠炎症反应程度相同，1周后，COX-2基因缺乏鼠胃粘膜炎症加重，而野生型鼠已恢复正常，认为COX-2有利于减轻炎症。
2 COX与炎症性肠病时结肠粘膜
COX在炎症性肠病(IBD)的中作用目前无统一意见。Singer［10］等通过免疫组化技术研究发现,COX-1等量存在于正常人、IBD患者结肠、回肠粘膜隐窝下半部分上皮细胞中（上皮细胞增殖区）；COX-2仅见于IBD患者炎症部位表面的上皮细胞（上皮细胞处于分化状态）、浸入的单核炎性细胞和回肠绒毛上皮细胞，以上皮细胞中为主,与健康人对照，IBD患者粘膜中COX-2mRNA明显升高，认为COX-2特异性升高可能是结肠粘膜中PGE升高的原因。PGE升高促进上皮细胞分泌氯化物，引起腹泻,PGE具有血管扩张作用，可能与IBD患者[1] [2] 下一页
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