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药源性锥体外系不良反应研究的新进展 |
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楼小琳 张小梅
随着新药的不断涌现，老药逐渐被淘汰，在药源性锥体外系不良反应主方面新药所占的比例越来越大。近年来已有不少作者对各种药物尤其是新药所引起的锥体外系反应的表现及发病机制进行了研究及报道，本文就这一问题对国内外近5年的研究综述如下
一、钙离子桔抗剂
是近年来报道得越来越多的药物，此类药物引起锥外反应的比例已大约占到30%。早在1988年《国外医学》就报道了［1］Topaktas关于钙离子拮抗剂与特发性震颤的文章，主要讨论了服用心痛定所致8例特发性震颤的病人震颤加重及6例正常人出现震颤的问题，推断其机理有几种可能：①钙离子拮抗剂使血压不降时，通过交感神经系统的反射作用使儿茶酚胺释放增加；②钙离子拮抗剂可促进运动神经末稍释放神经介质；③神经元对钙离子拮抗剂不敏感，导致双氢比定出现在中枢神经系统的不同部位，使震颤加重。近几年的研究则认为钙离子拮抗剂引起锥外反应的机理可能与其化学结构类似精神抑制药有关，或其可能为多巴胺的拮抗剂。国内曾有西比灵引起锥外反应的报道，国外对脑益嗪、地尔硫BB70、氟脑嗪等均有报道。Veitch等［2］提到脑益嗪、氟脑嗪能加重和诱发老年人的帕金森症，其实验结果提示这两种药物可抑制线粒体复合物Ⅰ和Ⅱ，为引起帕金森症提供了新的线索。Daniel提出对于年轻人及有震颤或帕金森症家族史的人，应限制使用此类药物。对于服用钙离子拮抗剂后出现震颤的病人应该立即停药，一般停药后症状会逐渐消失。也可采用对症治疗。
二、作用于多巴胺系统的药物(左旋多巴、美多巴、金刚烷胺等)
近几年，随着社会的老化而带来的帕金森症发病率的增加，以及临床医师对此病愈来愈广泛和深入的认识，抗帕金森症药物的使用有了明显的增加，由于应用不当所造成的药物副反应亦越来越多。此类药物主要的治疗作用机理在于补充多巴胺，达到抗帕金森症的目的。不良反应的表现主要有不自主运动、开关现象、反常运动等。引起不良反应的原因，目前尚无统一的说法。有人认为长期使用多巴胺制剂，纹状体的多巴胺受体一方面超敏，一方面失敏，超敏很可能是DA-2受体亚型增多，失敏则指突触前DA-3受体亚型丧失，失去反馈调控功能，不能调节多巴胺的适度释放。多在用药后数 月发生，占30%～50%。有人统计［3］用药1年以上发生率达80%。另外，有报道金刚烷胺致儿童扭转痉挛，Tsuda［4］也曾报道1例80岁多发病梗塞的妇女，用金刚烷胺引起偏身舞蹈症，推测其机理与其促使多巴胺自外周神经元的储存部位释放有关。
另外，一些抗胆碱药如安坦等也能引起痉挛多动等锥外表现，多见于儿童，作用机理与其能使多巴胺的抑制减低有关。
三、抗精神病药
是报道最早、出现频率最高、最普遍的一类药物。
1.酚噻嗪类(代表药：氯丙嗪、奋乃静)：氯丙嗪产生锥体外系不良反应的机理的研究已经有了很大进展。氯丙嗪对中枢神经系统各部位均有影响，但对基底节的纹状体及边缘系统影响最大。有人证明这两个部位有对多巴胺特别敏感的腺苷酸环化酶，推测其可能就是多巴胺受体。氯丙嗪对腺苷酸环化酶具有抑制作用，从而阻断了多巴胺受体，出现一系列 锥体外系反应［5］。有人认为氯丙嗪和多巴胺在结构上有相似之处，其可占领多巴胺受体，从而出现锥体外系反应。临床表有四个方面：①震颤麻痹综合征：国内报告［5］急性用药达33%，慢性用药达81%。②静坐不能或不能控制的不安。③肌张力障碍：儿童多发。表现为面、下颌及舌痉挛，眼球危象，痉挛性斜颈，或颈后倾、牙关紧闭、伸舌、下颌脱位等。一般停药后症状很快好转。给予抗震颤麻痹药后可缩短病程。④迟发性运动障碍：多在停药后或大剂量镇静治疗的晚期发生，发生率为 25%～44%［5］。表现为重复的舞蹈——手足徐动样动作，多侵及口舌及面肌，有时肢体肌肉也受累，停药后不仅症状持续存在，相反易诱发和加重。认为造成迟发性运动障碍的原因是黑质-纹状体通路多巴胺含量相对增高所致。由于长期服药阻断多巴胺受体，使多巴胺含量相对上升，一旦撤除药物消除阻断时，便促使产生持续性运动过多现象。
2.丁酰苯类：此类药物在化学结构上与酚噻嗪类完全不同，但作用与酚噻嗪类相似。其引起锥体外系反应的机理也在于阻断多巴胺受体。表现以急性运动困难和静坐不能较常见。Hyde［6］报道长期注射氟哌啶醇引起大鼠与运动障碍有关的僵人症。Kurz报道59例首次服用氯氟哌啶醇的病人，出现震颤者占39.3%，引起静坐不能者占31.7%。同时所做的92例首次服用氯氮平的病人，出现震颤者占24.4%，引起静坐不能者占5.0%。
3.抗抑郁药：随着近年[1] [2] 下一页
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