I活化过程中被裂解)和309个AA组成的具有酶活性的催化域。在活性肽中包含4个潜在的N连接糖基化位点:Asn 22、Asn 51、Asn 63、Asn 96,它们与TAFI的稳定性有关。催化域中Asp 257、Gly 245以及 Ser 208组成TAFI的活性中心。
TAFI的活化是由凝血酶与凝血酶调节蛋白形成的复合物(TTM复合物),胰蛋白酶或纤溶酶使TAFI 92精氨酸(Arg)93丙氨酸(Ala)肽键水解,生成一个由92个 AA组成的MW为15 000的活性肽和一个由309个AA组成的MW为35 000有酶活性的TAFIa。TAFIa具有羧基肽酶B活性,降解被部分水解的纤维蛋白C端Lys残基[2]。因此,TAFI和被TTM复合物激活的TAFIa构成了一条与PC的抗凝活性相似的抗纤溶途径。其血浆浓度各家报道不一,正常人大约为4~15 μg/ml;人群中个体的TAFI水平相当恒定,但个体间的变异较大,具有明显的家族相似性。原因可能与TAFI基因多肽性有关,环境影响较小 [3]。生理状态下,凝血与纤溶是一个相互对立和平衡的过程,两系统之间存在密切联系,凝血能力的增强伴随纤溶活性的升高。如果凝血机能亢进或纤溶功能降低就容易导致血栓形成,反之则容易出血。凝血酶的生成是凝血过程的核心,凝血酶一方面通过激活因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅻ、Ⅰ促进纤维蛋白凝块的形成;另一方面在凝血酶调节蛋白的参与下同时激活TAFI,保护凝血过程中形成的纤维蛋白,使其免受降解。这一过程中TAFIa导致纤维蛋白或其分子片段C末端的赖氨酸残基从部分降解的纤维蛋白上移除,使纤溶酶原结合位点减少,干扰纤溶酶原与纤维蛋白基质的结合,进而降解由tPA及纤维蛋白激活纤溶酶原的速率而使得纤维蛋白凝块溶解明显延迟 [4]。此外,TAFIa对纤溶的影响还有另一个作用,就是限制系统性纤溶活性并将纤溶酶原的激活局限于纤维蛋白凝块本身。纤溶酶是纤溶系统的关键酶,在降解纤维蛋白的同时,为避免纤溶过度,可以通过负反馈调节作用激活TAFI [5]。纤溶酶是一个很好的TAFI活化因子,其单独激活TAFI的能力是凝血酶的8倍。纤溶酶激活TAFI后,蛋白自行分解,释放出羧基末端的精氨酸残基,分解后的纤溶酶不再具有激活TAFI的作用。而在高浓度时,也可以直接灭活纤溶酶,反过来抑制纤溶,延长纤溶酶触发的纤溶过程。
TAFI可能涉及多种疾病的病理生理过程 [6]。但其在血栓与止血中的作用与确切作用机制尚不完全清楚。而且国内、外TAFI的检测中发现,正常人群的血浆中TAFI:A水平有很大差异 [7]。
TAFI:A与AL:Meijers等 [8]检测了15例APL患者的TAFI:Ag与活性(TAFI:A)水平,发现APL患者的TAFI:Ag浓度正常,TAFI:A严重下降,可能是由于纤溶酶的作用所致。体外试验表明,纤溶酶仅轻度降低其抗原水平,却大大降低TAFIa的活性,这种获得性功能缺如加重了患者的严重出血倾向;故推测APL患者严重出血的原因之一可能是由于TAFI的功能缺陷导致抗纤溶活性下降。
本实验显示AL患者治疗前TAFI:A水平显著降低,与正常对照组比较(P<0.01),差异有显著意义见,与Meijers等 [8] 的报道一致。提示AL患者治疗前抗纤溶能力下降,易合并出血。其发生的机制可能为:TAFIa的主要作用是抑制纤维蛋白溶解,TAFIa能够使纤溶酶原结合位点减少,干扰纤溶酶原与纤维蛋白基质的结合,进而降解由组织型纤溶酶原活化剂(tPA)及纤维蛋白激活纤溶酶原的速率而使得纤维蛋白凝块溶解明显延迟,因此随着TAFI活性的降低,机体抗纤维蛋白原溶解的作用降低,最终可能导致病人出现严重的出血并发症。此外,研究结果还显示,APL病人的TAFI:A水平又明显低于其它类型的AL白血病者。考虑出现这种现象的原因为:APL是一种特殊类型的急性白血病,在其发病过程中,更多存在原发的纤溶亢进的异常:(1) Zhang等[9]报道APL细胞表面强联蛋白Ⅱ(annexinⅡ)表达增加,加速了纤溶酶产生。(2) Oudijk等[10]研究发现,APL和败血症伴DIC病人均含有较高的弹性蛋白酶,而弹性蛋白酶能增强纤溶酶的活性。体外试验表明,大量的纤溶酶能够大大降低TAFI的活性,这种获得性功能缺馅加重了患者的严重出血倾向。
本实验结果还显示:当AL患者经过治疗后TAFI:A水平逐渐恢复正常,且完全缓解的病人更甚,提示病请缓解可使机体对纤维蛋白溶解的抑制作用恢复。
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