盐酸戊乙奎醚阶梯方案对重度有机磷中毒及中间综合征的临床研究

　　3 讨论

　　新型抗胆碱药长托宁取代阿托品治疗AOPP已取得肯定的临床疗效，有关应用方法的评价是目前讨论的重点。按照文献[4]推荐用法，首剂易于掌握，后续用法较难把握;低高毒类有机磷农药(OP)轻度、中度中毒治愈率高，重症、剧毒类死亡率仍居高。目前的长托宁用法及长托宁化标准未能体现个体化，能直接影响长托宁疗效的发挥。由于长托宁半衰期较长(10.35h)及其特殊的药理特性，故其用法及观察与传统阿托品有较大差别。早期长托宁用量不足而导致长托宁化出现延迟，是IMS发生的主要因素。 IMS是发生在急性胆碱能危象和有机磷迟发型神经病之间的一组肌麻痹综合征，多发生在中毒后1～4d。临床特征为清醒状态下睁眼无力、吞咽困难、抬头及上肢抬高无力，严重者很快发展为呼吸肌麻痹、呼吸困难、呼吸停止，发病原因尚未完全明确，解毒剂用量不足是其常见原因[3]。一旦发病需立即气管插管、气管切开，建立有效的呼吸支持，仍有部分患者死于IMS。

　　长托宁为选择性M受体和N拮抗剂。具有较强的中枢和外周抗胆碱作用，选择性作用于M1、M3 受体，对N1、N2受体也有作用，因此选用长托宁救治有机磷农药中毒时，能较好地控制中枢神经、胃肠道、呼吸道和腺体分泌增多等中毒症状，降低中间综合征发生率[5]。因本品对M2受体无明显作用，故一般不发生心率加快、瞳孔扩大。本品治疗AOPP时，不以心跳加快和瞳孔扩大来判断是否长托宁化，而以口干和皮肤干燥等症状为基础判断长托宁化。如用量大，可出现烦躁、体温升高等作用，但较阿托品轻而少见。本品毒性小，致死量与长托宁化量宽度较大，出现过量易较早发现，尚未见中毒致死报道。治疗组9例体温升高38℃以上，13例有躁动，多见于敌敌畏等低高毒类农药中毒患者，甲拌磷中毒患者仅2例躁动、谵语，3例体温38℃以上，说明剧毒类中毒对长托宁耐受量大，临床应注意个体化用药，发现体温超过38℃、躁动、多语等长托宁过量表现应及时减量或停药。本资料发现长托宁过量多出现在阶梯方案6 h后维持期，长托宁已减量且用药周期已延长，无严重中毒发生，灵活运用阶梯方案是安全的。

　　长托宁抑制腺体分泌最强，且持续时间长，负荷量长托宁10～15 min口腔黏膜、皮肤干燥出现率100%[6]。以口腔黏膜皮肤干燥作为长托宁化不变指标，对轻中度AOPP是合适的，重度AOPP仅以此标准而实际血药浓度可能尚未达到治疗量，即所谓 “假长托宁化”，可能是 IMS的诱因。治疗组和对照组在首剂长托宁后0.5h分别有35例和32例虽然口腔黏膜、皮肤干燥，而瞳孔如针尖，面色苍白，体温不升，昏迷及呼吸困难无改善，综合分析并未达到长托宁化。本资料发现早期出现体温升高或躁动者发生IMS少，病程短，无一例死亡。小躁动是长托宁化与长托宁过量的分界[7]，体温升高是抑制出汗和周围循环充分扩张的结果，是足量长托宁的正常反应。目前的长托宁化标准对重度AOPP可能存在局限性，应探讨长托宁化其他辅助指标。以口干、皮肤干燥和心率不少于正常为必备指标，具备体温升高、小躁动及或瞳孔不小于正常值之一为可变指标，作为完全长托宁化指标，值得临床进一步探讨。

　　早期4 h内达长托宁化可降低AOPP死亡率[8]。长托宁化及维持是整个治疗过程的关健。对重度AOPP患者，常规方案较难短时间内达到目标，长托宁阶梯方案加强了6 h内冲击用药，达到快速长托宁化的目标。本文结果表明，阶梯方案相比常规疗法更能显著缩短达到长托宁化时间，差异有统计学意义(P<0.01)，治疗组仅1例死于心跳骤停，常规疗法有7例死于多器官功能衰竭，主要是由于早期长托宁用量不足，较难在4 h内达到完全长托宁化，直接影响IMS的发生及预后，IMS发生率、呼吸机通气时间及死亡率均显著少于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。由于早期6 h内长托宁足量应用，长托宁用量较常规组明显大，但病情无反复，缩短了病程，长托宁总用量和常规组比没明显增加(P>0.05)。临床资料表明，阶梯疗法具有以下优点：①体现长托宁早期足量反复用药的原则;②能达到快速长托宁化的目的;③容易连续观察长托宁化及其过程，减少假长托宁化。

　　应用阶梯方案时注意个体化差异，包括患者对长托宁反应敏感性、OP种类及毒理特征的差异。观察发现敌敌畏等低高毒类农药M受体症状出现急早快，长托宁疗程短，易过量;甲拌磷中毒发病慢，以N样作用突出，疗程长，易不足量，应引起临床注意。

　　综上所述，长托宁阶梯方案临床应用安全，符合解毒剂早期足量反复用药原则，能尽快达到完全长托宁化，从而能够减少IMS发生率并提高治愈率，对重度AOPP患者可作为常规方案。

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