MAPK通路与肝纤维化

　　1.4 BMK1/ERK5通路

　　BMK1/ERK5是MAPK家族中最晚发现的信号转导通路。其可被高糖、低氧、血流切应力、活性氧簇(ROS)、渗透压以及各种丝裂原如内皮生长因子、神经生长因子等激活。MAPK 家族级联反应包括3个相应顺序激活的成分：BMK1/ERK5的级联反应同样包含3个相应顺序激活的成分：MEKK2/3 (MAPK/ERK Kinase Kinase 2/3)，MEK5(MAPK/ERK Kinase 5)和BMK1/ERK5。MEKK2/3是MAPKKK家族的成员，它被G-蛋白偶联受体激活后，能够激活MEK5;MEK5属于MAPKK家族的成员，免疫共沉淀法显示，MEK5是BMK1/ERK5唯一且特异性上游激酶[7]。BMK1/ERK5生物学效应使细胞增殖能力增强，凋亡减少，出现增殖与凋亡失平衡现象。

　　2 肝纤维化的发生机制

　　肝纤维化和肝硬化是同一病理过程的不同发展阶段，肝纤维化是发展成为肝硬化乃至肝癌的重要中间环节。经过大量的研究证明，肝纤维化是可以逆转的[8]。肝纤维化(hepatic fibrosis)是肝脏对各种慢性肝损伤的代偿反应所形成的一种肝脏疤痕组织，并导致细胞外基质(extracellular matrix，ECM)、细胞群和细胞因子的复杂改变[9]。早在20世纪8O年代，即有体外实验报道肝星状细胞是主要的肝基质胶原生成细胞[10]。其在肝纤维化的发生和发展中起主导作用，在各种致病因素的作用下，静止期HSC被激活并增殖形成的肌成纤维样细胞，肌成纤维样细胞不仅能合成几乎所有的ECM，而且具有多种功能，通过多条途径参与肝纤维化的发生与发展：(1)产生细胞因子和趋化因子：通过自分泌途径促进肌成纤维样细胞增殖及合成ECM，通过旁分泌途径直接激活未活化的HSC，通过进一步损伤肝细胞间接激活HSC。(2)增殖：通过增加肌成纤维样细胞的数量增加肝脏ECM含量。(3)基质金属蛋白酶及其抑制剂合成异常：基质金属蛋白酶合成减少，基质金属蛋白酶抑制剂合成增加，导致ECM 降解下降[11]。最终导致ECM积聚而发生肝纤维化乃至肝硬化。

　　3 MAPK通路与HSC

　　肝星状细胞是肝脏的一种间质细胞，位于Disse间隙，肝脏HSC 的数目很少与肝细胞数量之比为1：20.其总体积占肝体积的1.4%。HSC主要具有以下功能：(1)储存和代谢维生素A。(2)合成和分泌少量的ECM。(3)对内皮细胞起支撑作用，并有调节肝窦大小的作用。(4)合成非胶原糖蛋白和蛋白多糖等功能。细胞内、外产生的多种氧化因素(如活性氧)和细胞因子(如PDGF、TGF-b、MMP、TNF-a、ET-1),可以激活MAPK通路。活化的MAPK将信号转导人HSC核内 ，能使多种转录因子磷酸化，随后发生一系列的细胞反应，包括细胞的增殖、转化以及调节一些特异性的代谢途径[12]。细胞因子PDGF诱导Ras活化，使激活ERK转导入HSC核内，磷酸化转录因子Elk-1和SAP，可能通过调节细胞周期蛋白D1和细胞周期蛋白依赖性激酶(Cyclin dependent kinase，CDK)，使HSC激活、增殖。细胞因子如TNF-a、IL-1、细胞毒性药物以及活性氧都能增加HSC中JNK的活性,活化的JNK进入HSC核内可以和转录因子AP-1复合物c-Jun和转录活化因子-2(Activating transcription factor-2，ATF-2)的氨基末端区域结合，使转录因子的活性区域发生磷酸化。这些转录因子能结合相应基因的启动子启动基因的表达。JNK通路也是促进HSC增殖的重要通道。各种细胞外刺激包括紫外线、热休克、渗透压休克、内毒素、细胞因子如白细胞介素-1(IL-1)、肿瘤坏死因子(TNF)和G蛋白偶联受体等的激活作用下, 相继磷酸化激活TAK/ASK/NLK, MKK3/MKK6, 激活的p38进入HSC核内可磷酸化转录因子ATF-2、Elk-1[13-15], 导致他们的转录活性的升高, 调节目的基因的表达, 使HSC增殖并活化，从而可能由此参与了大鼠HF形成[16]。

　　4 MAPK通路与肝纤维化

　　MAPK信号传导通路是经典的有丝分裂通路, 是信号从细胞表面传导到细胞核内部的重要传递者。 近期的研究表明, MAPK信号通路与人体多种脏器纤维化的发生，发展密切相关[1

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