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心肌缺血 再灌注损伤和心肌缺血预处理 |
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作用,说明腺苷在预处理中是一重要介质。腺苷转运抑制剂(如潘生丁、曲氟嗪)能提高血液中的腺苷浓度,有抗心肌缺血的作用。在冠脉成形术(PTCA)前,冠脉内加入潘生丁预处理,病人耐受球囊扩张时间延长。冠脉搭桥手术前滴注腺苷能增加心肌耐受缺血的能力,加快术后心功能的恢复。 (2)缓激肽 心肌缺血时引起冠脉内皮释放缓激肽(bradykinin),作用于缓激肽B2受体,诱发某些PKC 同构体迅速而短暂地易位,并可触发NO 和前列环素(PGI2)的释放,NO 释放引起 cGMP 水平升高,抑制L-钙通道,抑制心肌收缩和降低能量消耗;NO还有扩张冠脉和抑制血小板黏附作用。外源性缓激肽可模拟IPC 样心肌保护作用,应用NO 合酶抑制剂和环氧化酶抑制剂可以阻断缓激肽对缺血心肌的保护作用。
(3)降钙素基因相关肽(CGRP):CGRP是心血管肽能神经纤维释放的一种递质,广泛分布于血管壁上,短暂缺血引起CGRP 的释放,应用CGRP 灌注离体心脏或用促CGRP 释放剂(辣椒素) 均可模拟出IPC 效应,其对心肌的保护效应可被其受体拮抗剂CGRP8-37 逆转,证实CGRP 介导IPC 效应。有研究显示缺血预处理第一次和第三次缺血末血浆CGRP 浓度较对照组显着增高,并明显降低室性心律失常发生率和心肌梗死面积,表明CGRP 在IPC中发挥作用。 (4) 类阿片肽:近年来阿片肽在介导IPC中的作用逐渐得到重视。主要激活Gi/o蛋白,后者激活PKC,PKC又可激活线粒体膜上的KATP通道。IPC的保护作用(缓解心绞痛、减小梗塞面积)在给予阿片类药物后即刻出现,并且在24h后再现。其缓解心绞痛作用不依赖于其镇痛效应。非特异性拮抗剂纳洛酮以及d受体拮抗剂7-benzyli-denaltrexone可抑制IPC。
(5) NO:IPC的延迟效应与NO水平中度升高有关。NO激活鸟苷酸环化酶使cGMP增多,后者激活磷酸二酯酶(PDE)使cAMP水平下降而产生一系列效应。单磷脂A(MIA)诱发的心肌延迟性保护作用依赖于诱生型NO合成酶( iNOS),给予拮抗剂S-meth-ylisothiourea (3mg/kg)可取消MIA 的作用,在iNOS基因敲除的动物,MLA根本不能发挥心肌保护作用,因此NO被认为在MIA药物预处理中起到了枢纽作用。如果NO产生过多,导致氧自由基大量产生则介导了细胞损伤作用。(6)肾上腺素(AD):一般认为在IPC的细胞外信号转导中AD的A2和A3受体与抑制性Gi/o蛋白偶联,通过作用于腺苷酸环化酶(AC)产生心肌保护作用(A1和A3在心室肌和血管平滑肌呈优势分布)。A2受体则与Gs蛋白偶联而产生扩血管作用(血管平滑肌呈优势分布)。肾上腺素激动剂诱导IPC的研究已经兴起,但还处于初期阶段。
2.信号传递通路
(1)蛋白激酶C: 短时缺血引起体内释放腺苷、缓激肽、NO等内源性物质,作用于心肌的相应受体偶联抑制性G蛋白,激活磷脂酶C(PLC),PLC使磷脂酰二磷酸肌醇(PIP2)分解生成三磷酸肌醇(IP3)和二酰甘油(DAG),IP3和DAG作为第二信使分别激活Ca2+ 通道和PKC,使效应蛋白磷酸化,介导了IPC对心肌细胞的保护作用。现已证明PKC在IPC的细胞内信息传递中起关键作用,它的激活是IPC所共有的细胞内机制。应用PKC激动剂佛波醇酯(PMA)在大鼠可模拟出 IPC效应,该效应可被PKC拮抗剂螯丁二烯消除。PKC在DAG和Ca2+ 的作用下,从胞浆移位到细胞膜和线粒体膜上,使KATP通道蛋白或其他效应蛋白质磷酸化,呈现出IPC早期的保护作用; PKC也可移位到细胞核中,使基因转录因子(NF-kB)磷酸化,加速基因的转录,诱导HSPs 和SOD的合成,这可能是IPC延迟相保护心肌的物质基础。
(2)酪氨酸蛋白激酶和丝裂原活化蛋白激酶:二者主要参与延迟性保护机制。触发因子可以通过G蛋白激活上述激酶,然后使NF-kB磷酸化,后者调节原癌基因和应急蛋白基因的表达。 3. 终末效应物
(1)KATP通道: KATP通道是PKC介导IPC的重要终末效应器之一。KATP通道不仅存在于细胞膜,也存在于线粒体膜,激活线粒体膜上的KATP通道,复极化时K+ 外流增加,导致动作电位时程和不应期缩短,平台期缩短,电压依赖性Ca2+通道活性下降,Ca2+内流减小,减轻钙超载引起的损伤;同时心肌收缩力减弱,减少ATP消耗,保护缺血心肌。依据包括:①腺苷及其选择性A1 受体激动剂上一页 [1] [2] [3] [4] 下一页
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