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心肌缺血 再灌注损伤和心肌缺血预处理 |
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果。
3.钙超载:
(1)原因:①生物膜受损,细胞膜通透性增加:缺血缺氧时细胞膜的损伤为再灌注时Ca2+ 的内流创造了条件。缺血缺氧引起的细胞内酸中毒,再灌注时通过H+-Na+交换和Na+-Ca2+交换而使[Ca2+]i 增加。②线粒体功能障碍:IRI 时产生的氧自由基可破坏线粒体结构和功能, ATP 生成减少,肌膜和肌浆网钙泵功能障碍,造成[Ca2+]i 增加。
(2)钙超载引起IRI 的机制:①线粒体ATP 生成减少,造成细胞能量供应严重不足;②细胞内游离钙增加,使Ca2+与钙调蛋白(CaM)结合增多,激活钙依赖性蛋白水解酶如磷脂酶、蛋白酶、核酸内切酶等,激活的磷脂酶水解生物膜磷脂,导致细胞膜及细胞器膜受损;蛋白水解酶和核酸内切酶的活化可引起细胞骨架和核酸的分解。因此,细胞内游离钙增加,可使肌纤维挛缩和断裂,损伤(或破坏)生物膜和细胞骨架。③钙超载使钙依赖性蛋白水解酶激活,促使XD转变为XO,使自由基生成增加,损害心肌。另外,钙依赖性磷脂酶A2的激活,使花生四烯酸(AA)生成增加,后者通过环氧化酶和脂加氧酶作用产生大量H2O2和羟自由基。四、心肌缺血预处理及其作用机制
(一)心肌缺血预处理的概念和特点
1986 年Murry 等人首先报道了心肌缺血预处理(ischemic preconditioning,IPC)现象。他们在狗实验中阻断冠脉左旋支5min,再灌注5min,反复4 次,然后再阻断40min,再灌注3h,心肌坏死面积比对照组(阻断40min 后持续再灌注)明显减少,心功能改善,心律失常发生率降低,自由基的形成减少,心肌超微结构的损害减轻。 1.IPC 定义 反复多次的短暂心肌缺血对随后更长时间的心肌缺血/再灌注损伤有保护作用,能提高心肌对缺血的耐受性。因此,预处理是指预先给予某种损伤性刺激,以提高心肌细胞自身抗损伤的耐受性或适应性。
2.IPC 保护作用的特点
(1)普遍性:预先给机体或器官、细胞某种损害性刺激,使受损伤的器官(如心脏)产生耐受性或适应性。预处理效应是生物界存在的一种普遍规律。
(2)非特异性:尽管预处理办法各不相同,但其保护作用及其机制是相似的。
(3)保护作用的时段性:早期IPC持续约1~3h(猪约1h,狗和兔约2h);延迟阶段的IPC作用在24h后出现,可持续数小时、数天或者更长;延迟阶段多称作延迟性预处理(delayed preconditioning),亦称为“保护作用的第二窗口”。参与这二个阶段的机制不同,但彼此间存在一定的联系;没有早期阶段的保护作用,不可能发生随后延迟阶段的保护作用。早期 IPC产生迅速而短暂,此期的机制可能是:①腺苷受体通过蛋白激酶C(PKC)激活KATP通道; ②内皮源性一氧化氮合酶(eNOS)表达增加而使cGMP水平上升,后者导致预处理器官反应性充血而发挥其早期保护作用。延迟IPC起效缓慢而持久,此期特点在于有大量基因表达和新蛋白合成如热休克蛋白(HSPs)和SOD。G蛋白偶联受体、PKC和ATP敏感性钾通道(KATP通道)也在此期发挥作用,但机制可能有所不同。(4)有限的记忆性:如果预处理与随后的长时间缺血的间隔时间由10min 增加至1~2h,心肌将不再“记忆”它曾被预处理过,于是保护作用随之丧失。
(二)心肌缺血预处理的机制
IPC是涉及多种因素参与的复杂过程, 释放的内源性物质通过细胞内信号传导系统调节心肌功能。一般可分为内源性触发物的激活、信号传递通路的活化及终末效应物形成等三个过程。内源性触发物质一般包括腺苷、缓激肽、降钙素基因相关肽(CGRP)等,信号传递通路有PKC、酪氨酸激酶和丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)等,终末效应物有KATP通道、HSPs、SOD等。
1.内源性触发物质
(1)腺苷 腺苷A1 和A3 受体的激活所导致的内源性腺苷释放增加是启动和介导IPC 的重要环节。在预处理低氧灌流阶段,细胞内腺苷释放骤增。给予外源性腺苷预处理心肌可模拟 IPC 的保护作用,在IPC 前给予腺苷受体阻断药则可以阻断IPC 对心肌的保护上一页 [1] [2] [3] [4] 下一页
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