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损伤保护作用机制的研究进展 |
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醚等可通过电压门控的 Ca2+通道,抑制Ca2+内流,突触Ca2+内流的抑制,又可减少Ca2+内流诱发的谷氨酸的释放。
2. 4 p38丝裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)的作用
丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)属于比较古老的信号分子并控制着一系列的生理过程,影响基因表达、有丝分裂、新陈代谢和细胞死亡[15]。在缺血和药物预处理中,p38MAPK的活化起着很重要的作用。Zheng S 等人的研究表明,p38MAPK在大鼠缺血再灌注模型中介导了异氟醚预处理对大鼠神经元的保护作用,这种保护作用被特异性的p38MAPK抑制剂所阻断[16]。
2. 5 激活ATP敏感性钾通道(KATP)
最近的研究显示,异氟醚预处理对脑缺血再灌注损伤的保护作用与ATP敏感性钾通道(KATP)有关,异氟醚通过激活KATP 通道产生脑保护作用,并且这一作用可被选择性KATP 通道抑制剂格列本脲(GLB)所阻断[17]。然而脑组织中被激活的KATP 通道是定位于神经细胞膜还是线粒体膜,异氟醚是否通过腺苷A1受体和PKC介导神经保护作用,目前还不清楚。
3 肝保护作用机制
3. 1 减少细胞外氧应激产生O2- 肝脏缺血再灌注损伤的过程中氧自由基(O2-等)的产生是介导肝细胞损伤的主要因素之一,由于肝细胞具有强有力的抗氧化系统[18-19],所以无论离体或在体模型中肝细胞均具有极强的耐受细胞内氧应激的能力,利用离体灌流肝实验证明:来源于肝脏Kupffer 细胞的细胞外氧应激是导致再灌注初期血管和肝细胞损伤的主因。异氟醚可抑制肝脏复氧后O2-产生,通过减少细胞外氧应激保护了肝细胞活性[20]。
3. 2 对肝细胞的能量保护作用
能量供应是肝细胞维持一切活动的基础,如ATP 供能不足,各种离子泵的功能不能维持,导致肝细胞离子稳态失衡。在缺氧肝细胞中,能量的唯一来源是无氧糖酵解产能,虽然糖酵解效率很低,但离体实验已证明,糖酵解所产生的有限的ATP 在维持缺氧肝细胞功能和活力方面发挥至关重要的作用[21]。肝细胞缺氧30 分钟复氧可完全恢复能量平衡,而缺氧90 分钟则造成不可逆的能量失衡,尽管复氧后能荷有所提高,但终要受到总腺苷酸不变局限,异氟醚可提高缺氧90分钟及复氧肝细胞的总腺苷酸和能荷,说明异氟醚对不可逆缺氧和复氧的能量失衡仍有重要的保护作用[22]。
3. 3 减轻细胞内Ca2+超载
Ca2+超载在肝脏缺血再灌注损害中具有重要作用,异氟醚可直接阻滞电压门控的Ca2+通道,己证实钙离子通道阻滞剂对肝缺血再灌注损害有保护作用。异氟醚通过直接抑制电压门控通道的Ca2+内流,抑制肌浆网的Ca2+释放并增加对其的摄取,减轻肝细胞的Ca2+超载。
4 肾保护作用机制
4. 1 抑制MAPK家族成员JNK和ERK p38MAPK、c-jun氨基端激酶(JNK)和细胞外信号调节激酶(ERK)都是丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)家族成员。有研究显示在肾的缺血再灌注损伤过程中MAPK 家族被激活,p38MAPK、 JNK和ERK活化的程度直接决定缺血再灌注后肾细胞的损伤程度[23-25]。在大鼠肾缺血再灌注损伤模型中异氟醚预处理可以抑制JNK和ERK 的活化,但是不能抑制p38MAPK,因此JNK和ERK 参与了异氟醚预处理对大鼠肾的保护作用[26]。
4. 2 诱导胞质膜改变
在体内或体外,异氟醚等吸入麻醉药加强鞘磷脂的水解,增加酰基鞘氨醇的浓度,而酰基鞘氨醇是一种重要的与多种形式肾损害有关的信息分子,可减轻花生四烯酸和铁离子诱发的肾毒性。此外,异氟醚对膜磷脂酶活性的作用可调节细胞对损害刺激的易感性,也可产生一定的保护作用。
4. 3 低浓度无机F-的保护作用
异氟醚体内代谢产生的无机F-,高浓度可引起近端肾小管坏死,但亚毒性浓度具有细胞保护效应,这种保护效应与肌肉坏死、溶血、急性肾血红素超负荷或血压等因素无关,是一种直接的上一页 [1] [2] [3] [4] 下一页
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