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损伤保护作用机制的研究进展 |
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NO与活性氧中O2-快速反应生成过氧亚硝基(ONOO-)而灭活,而ONOO-进一步分解成羟自由基和NO2。在正常情况下内皮细胞产生NO大大超过O2-,结果NO呈现有利的生理作用,包括抑制血小板聚集、抑制中性粒细胞与内皮黏附、血管舒张和抑制微血管通透性。但在缺血和再灌注后,由于O2-的过量产生和NO的生成受到抑制,从而的O2-形成超过NO,于是NO的许多防御作用丧失。异氟醚等挥发性全麻药诱导的药物预处理通过NO介导,并能增强NO的防御作用。在Smul TM 等人的研究中,地氟醚诱导的预处理能显着降低缺血再灌注模型中兔的心肌梗死面积,并且这个保护效应效应能被选择性一氧化氮合酶(NOS)抑制剂L-亮氨酰-β-奈酰胺(L-NA)所阻断,因此,NO介导了地氟醚诱导的预处理作用[7]。同样,NO还参与了异氟醚的后处理(PCD)作用,依赖NO的异氟醚的后处理显着降低了缺血再灌注模型中兔的心肌梗死面积[8]。
1. 7 促进心肌ATP含量的恢复
缺血再灌注时缺血心肌对氧的利用能力受限,有氧代谢严重受损,ATP合成的前身物质(腺苷、肌苷、次黄嘌呤等)在再灌注时被冲洗出去,使心肌失去再合成高能磷酸化合物的物质基础,线粒体膜发生氧自由基诱发的脂质过氧化反应使线粒体受损,这些因素都促使ATP 生成量不足或耗竭,严重影响ATP酶功能的发挥。异氟醚等挥发性麻醉药能促进心肌ATP含量的恢复,从而起到心肌保护作用。
1. 8 细胞外信号调节激酶(Erk)的作用
细胞外信号调节激酶1和2(Erk1/2)是一种促细胞分裂蛋白激酶,它在异氟醚心脏保护中的作用是近年来的一个研究热点。有研究认为Erk1/2直接触发了异氟醚预处理的心肌保护作用,同时伴随着大鼠体内低氧诱导因子1-α 和血管内皮生长因子的表达,并且其保护作用被特异的 Erk1/2抑制剂PD098059所阻断[9]。Krolicowski JG等人认为再灌注期异氟醚抗心肌梗死的保护作用由Erk1/2 、70-KDA的核糖体蛋白s6激酶(p70s6K)和内皮NOS(eNOS)介导[10]。Erk1/2 和PKC-ε在大鼠缺血再灌注模型中都是以时间依从性的方式活化,但Erk1/2 的激活不依赖于 PKC-ε,而PKC-ε的激活则要依赖于Erk1/2 [11]。
1. 9 血流动力学作用
以异氟醚为代表的挥发性麻醉药可以减慢心率,降低心率与收缩压的乘积,从而降低心肌氧耗,扩张冠状血管,降低冠脉阻力,增加冠脉血流量等。心肌无复流现象是心肌缺血再灌注损伤的一个重要特征,其发生机制与心肌细胞肿胀、血管内皮细胞肿胀、心肌细胞的收缩、微血管痉挛和堵塞有关,异氟醚降低再灌注期冠脉阻力,冠脉流量增加,通过一氧化氮依赖性的方式,舒张远端小冠状动脉,因此可以在一定程度上减轻心肌无复流现象。
2 脑保护作用机制
2. 1 拮抗谷氨酸的兴奋性毒性
谷氨酸是中枢神经系统主要的兴奋性神经递质,脑缺氧或缺血的过程中,谷氨酸在脑内聚积,通过N-甲基-D 天冬氨酸(NMDA)亚型谷氨酸受体,引起Ca2+内流,产生Ca2+介导的损害和细胞死亡。异氟醚可通过延缓缺血期间 ATP的消耗,以维持离子稳态,保持细胞的离子和电梯度,从而维持谷氨酸再摄取系统的功能,减少谷氨酸的聚集。此外,还可抑制突触的Ca2+通道,或其它突触前过程,减少去极化诱发突触释放谷氨酸。有研究证明异氟醚预处理可以减轻过度刺激谷氨酸受体诱发的神经损伤[12],这种作用可能PKC和诱生型NOS(iNOS)介导的[13-14]。
2. 2 降低梗死周围区域的去极化
缺血期间,缺血边缘区域发生去极化样抑制扩散,这些短暂的去极化,增加Na+、Ca2+内流和K+外流。缺血期间能量供给严重耗竭,细胞不能重新建立离子稳态,导致细胞坏死。吸入麻醉药异氟醚等可增加NMDA 介导的去极化样抑制扩散的阈值,降低NMDA 诱发去极化时的电流幅度。此外,还阻滞去极化经皮质神经元之间的缝隙连接的扩散。
2. 3 直接抑制Ca2+细胞内流
细胞内Ca2+超载是神经细胞死亡的重要机制之一。吸入麻醉药异氟上一页 [1] [2] [3] [4] 下一页
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