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孕激素对肿瘤多药耐药的作用 |
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可诱导P-gp ATP酶活性不同程度的增加。（3）孕激素浓度越高，激活ATP酶的作用越强，但与孕激素对P-gp的作用相反，孕激素的疏水性与其激活ATP酶的能力呈负相关［12］。Orlowski等［13］和Litman等［14］发现，孕激素和维拉帕米有等效的激活ATP酶的作用，但维拉帕米与孕激素同时作用则可部分抑制ATP酶的活性，在较高浓度时，两者可彼此增强对ATP酶的抑制作用。
3. 孕激素对mdr基因的调节：孕激素对mdr基因的调节是基因和受体特异性的，孕激素只特异性地通过孕激素A受体激活mdr1b基因的增强子序列，诱导mdr1b蛋白的表达，而对孕激素B受体和mdr1a均无作用［15］。目前，更多的证据支持mdr1b为孕激素的继发反应基因［16］。mdr1b增强子的-65～+97序列、-230～-206序列、-122～-65序列均对孕激素起反应，其中最重要的是-122～-65序列，此区有转录必须的核蛋白CCAAT/增强子结合蛋白（C/EBP) 和核因子-Y（NF-Y）结合区，任一结合区突变均使孕激素的诱导作用显著降低［2］。
4.孕激素对胆固醇合成及酯化的影响：孕激素可通过抑制P-gp对胆固醇及其前体的细胞内转运，抑制胆固醇的合成及酯化，造成细胞胆固醇营养缺乏以至死亡。
5.孕激素在妇科恶性肿瘤中的应用：目前，单用孕激素治疗卵巢癌的反应率为10%～20%左右［15］。Rendina等［17］报道，使用大剂量安宫黄体酮（500～800 mg/d）可使约15%的卵巢恶性上皮性肿瘤患者获得短期缓解，尤其是卵巢内膜样癌，其50%可获得短期缓解。Christen等［1］对大剂量孕激素和阿霉素联合治疗恶性肿瘤包括卵巢癌进行了Ⅰ期临床及药代动力学试验，证明使用大剂量孕激素（剂量为1～10 g/24 h，24 h连续静脉滴注，每4周1次）可在体内达到逆转MDR的有效浓度（1～11 μmol/L），并且无严重的不可逆的毒副作用，同时孕激素也不影响阿霉素的代谢，但该试验未发现阿霉素与孕激素联合治疗有明显的改善和缓解肿瘤病情的作用，这可能与其存在其他耐药机理有关。
四、孕激素治疗MDR肿瘤的展望
虽然许多药物如维拉帕米在体外实验中都是良好的MDR逆转剂，但它们的内在毒性限制了它们在体内达到逆转MDR的有效浓度［2］。而孕激素在逆转MDR的有效浓度下对机体无严重的不可逆的毒副作用，这为临床治疗MDR肿瘤提供了一条可行的途径。然而低浓度的孕激素可通过孕激素受体诱导mdr1b的表达，这可能在一定程度上影响了孕激素的逆转作用。作为孕激素受体拮抗剂，米非司酮既可通过抑制P-gp逆转MDR，又可通过阻断孕激素受体拮抗孕激素对mdr基因的诱导作用，并且口服方便，血药浓度高，可能是一种较理想的MDR逆转剂。另外，联合应用多种较低浓度MDR逆转剂也可能为一条有效的逆转MDR的途径，这为使用孕激素辅助治疗MDR肿瘤提供了更广阔的前景。
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