> 2.1.3 由表3两因素线性相关分析结果表明,B组颈动脉内中膜厚度与血栓调节蛋白呈显著正相关(r=0.876,P<0.01),而A组大鼠颈动脉内中膜厚度与血栓调节蛋白无相关性。 2.2 组织病理学特征比较
2.2.1 光镜下组织病理学特征 与A组颈动脉内皮细胞和中膜平滑肌细胞排列规则相比(图1),B组大鼠在6周时颈动脉内膜内皮细胞规则,中膜轻度平滑肌增生(图2);随病程延长,10周、14周时内皮细胞排列逐渐紊乱,中膜平滑肌细胞明显增生,导致颈动脉管壁显著增厚(图3、4)。
2.2.2 电镜下组织病理学特征 14周时B组大鼠可见颈动脉内皮细胞广泛坏死、溶解、核碎裂,变性坏死的细胞与基底膜脱离或脱落,内弹力膜被溶解破坏出现断裂,局部呈双轨状,部分个体可见中膜平滑肌细胞穿越内弹力膜进入内膜层(图5)与A组平整的内皮细胞有显著差异(图6)。
3 讨 论
糖尿病和心脑血管病变之间的关系极为复杂,心脑血管疾病的病因大多与动脉粥样硬化有关。颈动脉粥样硬化是其大血管并发症之一,且先于冠心病及脑梗死而发生[2-4]。本实验首先成功制备了糖尿病大鼠模型。Arison等1967年指出链脲佐菌素首先损伤β细胞及有关细胞器的膜结构, 将DNA 碱基上的特殊位点烷基化之后, 再进一步作用于ADP 核糖体合成酶,引起酶扩散和酶活性的改变, 进而影响β细胞功能和结构改变。
血栓调节蛋白是由内皮细胞表达于细胞膜外的一种凝血酶结合蛋白,由中性粒细胞、单核细胞、血小板、间皮细胞等合成释放。广泛分布于人体内动脉、静脉、毛细血管、淋巴管内皮细胞腔面[5]。血栓调节蛋白有膜型、可溶性两种形式,血栓调节蛋白与凝血酶有高亲和力,主要作用有:抗凝活性,抑制血小板黏附和聚集,抑制纤溶发生,促使蛋白C(PC)快速活化[6]。血栓调节蛋白作为凝血系统的成员参与凝血和炎症反应的调控,对糖尿病动脉粥样硬化起到了重要作用。
颈动脉病变是慢性炎症性疾病,内皮细胞、巨噬细胞、血管平滑肌细胞是构成动脉病变的三个要素,内皮细胞损伤是始动环节。糖尿病损伤血管内皮的机制为[7]:高血糖直接抑制血管内皮细胞DNA合成,影响内皮细胞更新;慢性高血糖状态下内皮细胞膜功能蛋白的非酶糖基化使细胞膜受损;高血压造成内皮机械损伤;高糖至局部血流淤滞,组织缺氧自由
基损伤内皮。此外山梨醇代谢亢进、血管舒缩因子的不平衡、内皮细胞表面黏附因子增加等因素协同作用导致了糖尿病内皮损伤[8]。 Sharma等[9]认为血栓调节蛋白升高与内皮损伤呈正相关,在糖尿病无血管病变发生时血栓调节蛋白已显著升高,并发血管病变时升高更明显。动脉硬化病变广泛患者血栓调节蛋白水平较单一动脉硬化病变者升高明显,血栓调节蛋白与颈动脉粥样硬化易发现象呈正相关,这一结论也在本实验中得到了证实。Aird等[10]提出,当糖尿病患者内皮受损时,血栓调节蛋白由内皮细胞表面脱落入血,凝血途径激活,导致血栓调节蛋白作为凝血标志物增加,高凝状态下,血流变缓,血液黏稠,动脉粥样硬化的发生率明显增高。动脉粥样硬化最早的病理改变是内膜增厚,我们在本组实验中通过光镜、电镜及图像分析发现,B组大鼠在实验的第10、14周,颈动脉内皮出现明显的病理改变,颈动脉内中膜厚度明显增厚,而A组变化不显著,说明糖尿病具有引起动脉粥样硬化的作用。B组血栓调节蛋白水平的升高在颈动脉出现明显病理改变前,即第6周已有明显增加。直线相关分析结果表明,B组颈动脉内中膜厚度与血栓调节蛋白表达呈正相关,随着血浆血栓调节蛋白水平的上升,颈动脉内中膜厚度增加显著。
上述结果提示,血栓调节蛋白表达增强可能参与了动脉粥样硬化的形成过程,可能是导致糖尿病动脉粥样硬化的原因之一,而不仅是动脉粥样硬化的结果[11-12]。由此证明,血栓调节蛋白升高在出现糖尿病心脑血管病变前已存在,并随糖尿病病情加重、
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