环氧合酶 2和ki 67在宫颈鳞状细胞癌组织中的表达

　　2.2 ki-67蛋白在宫颈组织中的表达

　　ki-67在正常宫颈组偶有表达，炎性、CIN和SCC组中表达依次升高，与正常组比较具有统计学差异(P<0.05)，炎性组同SCC组比较具有统计学差异(P<0.01，表2)。宫颈病变各组ki-67蛋白表达阳性率增高，COX-2在CIN和SCC组表达阳性率高于ki-67。

　　2.3 COX-2和ki-67蛋白表达范围及其与临床病理特征的关系

　　炎性和CIN组中，ki-67主要分布在宫颈的副基底层细胞(parabasal squamous cells)(图2、3)，SCC组中ki-67表达于肿瘤细胞和血管内皮细胞(图4、5)。COX-2表达范围较ki-67广泛。CIN组COX-2除表达于副基底层异常的细胞外，病灶周围正常细胞及炎性细胞也有表达，偶见于新生血管内皮细胞，其表达随着与病灶距离的增加而减弱(图2、3);SCC组COX-2除表达于肿瘤细胞外，癌灶周围的炎性细胞及血管内皮细胞也有表达(图4、5)。COX-2蛋白表达与肿瘤的体积和浸润深度有关(P=0.04，P=0.02)，ki-67表达与任何病理特征均无关(表3)。宫颈病变各组ki-67和COX-2的蛋白表达存在显著直线相关(r=0.675，P<0.001，图6)。

　　表2 ki-67蛋白在宫颈组织中的表达(略)表3 COX-2和ki-67蛋白在SCC组中的表达(略)

　　3 讨 论

　　持续性人乳头瘤病毒(human papilloma virus, HPV)感染是CIN或宫颈癌发生的一个重要驱动力[4]。HPV清除与细胞介导免疫高度相关[7]。Huan等[8]比较宫颈癌癌灶和癌周组织的细胞因子，发现白介素-10(interleukin-10, IL-10)在肿瘤组织中的表达增强，后者与体液介导免疫有关。在慢性炎症过程中，机体的免疫反应由细胞介导免疫转化为体液介导免疫，COX-2在这一过程中起着重要作用。研究发现COX-2与人类肿瘤关系密切，其作用机制可能与免疫抑制和细胞增殖有关。ki-67是一个细胞增殖的重要分子标记物。宫颈上皮中，ki-67阳性细胞核的分布范围，可以将CIN病变等级准确分类[4]。

　　John[9]研究在CIN病灶周围的正常细胞，轻度、中度、重度病变细胞中COX-2的表达阳性率，分别为10%、28%、37%、67%，病灶切缘COX-2的表达还可作为一个监测CIN预后的独立指标(相对危险度=0.68)。John考虑到COX-2染色超过病灶组织平均约1.6 mm，故宫颈环状电切术(loop electrosurgical excision procedure, LEEP)切除的组织应超过CIN病灶2 mm以防止复发。这一研究提示COX-2表达阳性的细胞，即使组织学形态仍然正常，其生物学行为已经发生改变，易于发展为CIN。本实验中，CIN组，COX-2在病变细胞及其周围正常细胞均有表达，其表达范围随着与病灶距离的增加而减弱;SCC组COX-2蛋白的表达与肿瘤体积和浸润深度相关(P=0.04，P=0.02)。提示COX-2可能参与宫颈癌病变的发生发展。

　　Kim等[3]发现宫颈癌中COX-2表达增高的组，其ki-67表达阳性率也增高，故认为COX-2表达与ki-67相关。Ferrandina等[10]应用COX-2抑制剂治疗宫颈癌，发现其可以抑制癌细胞增殖，使ki-67表达降低。本实验中，COX-2与ki-67表达存在显著正相关(r=0.675，P<0.001)。ki-67与COX-2蛋白表达范围不同，在CIN和SCC组中，ki-67仅在病灶中表达，COX-2在病灶及其周围组织均表达，其表达阳性率高于ki-67。结果提示：COX-2表达增高是较ki-67更早的细胞生物学行为。不同于ki-67仅表达于病变组织，COX-2在CIN病灶周围正常组织中表达增高，使细胞生物学行为改变，调节宫颈组织局部免疫，促进细胞增殖，产生一个更利于细胞恶变的微环境，影响肿瘤的发生发展和预后。

　　COX-2促进细胞增殖的确切机制尚不十分清楚，可能与其主要产物PGE2有关。

　　Dai等[5]发现COX-2 mRNA和蛋白在宫颈病变各组的表达升高，mRNA表达阳性率高于蛋白，认为COX-2可能存在转录后调节。Debnath等[11]研究宫颈癌细胞株紫外线照射下不同时段COX-2的表达，认为射线刺激COX-2 mRNA表达量增高，而mRNA稳定因子CUGBP2表达也升高，COX-2蛋白表达被抑制，其量没有明显改变。

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