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凋亡调控因子Survivin和Caspase |
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瘤诊断和治疗的新靶点。Survivin是通过抑制凋亡通路下游Caspase3、Caspase7的活性而发挥抗凋亡作用。关于Survivin与子宫内膜癌的关系，Takai等[4]研究表明，Survivin在正常子宫内膜中有微弱表达，而在子宫内膜癌组织的细胞核和(或)细胞质中均可见到Survivin大量表达，其表达与子宫内膜癌的PCNA标记指数、临床分期、细胞学分级、肌层浸润深度、临床疗效、生存率等显著相关，认为Survivin可作为诊断子宫内膜癌的标志物。Lehner等[5]用RTPCR法检测正常子宫内膜和子宫内膜癌中Survivin mRNA的表达，结果发现在子宫内膜腺癌中，其表达水平随着细胞学分级的升高而上升，表明Survivin的表达是子宫内膜癌进展过程中可能存在的一种重要机制。史惠蓉等[6]研究表明Survivin阳性表达率与子宫内膜癌组织的恶性程度明显相关，可用来鉴别肿瘤恶性程度、预测预后。本实验结果显示，正常子宫内膜、增生性子宫内膜及子宫内膜癌组织中均有不同程度的Survivin蛋白阳性表达，三组表达阳性率间虽然无显著性差异，但是Survivin蛋白过表达阳性率呈上升趋势，子宫内膜癌与正常子宫内膜及增生性子宫内膜比较均有显著性差异。随着子宫内膜腺癌组织学分级的升高，Survivin蛋白过表达阳性率也升高，G3、G2与G1相比均有显著性差异。推测Survivin可能在子宫内膜癌发生中起一定作用，并且与子宫内膜癌细胞分化不良及恶性程度有关。Survivin过度表达，细胞失去了正常增殖周期中凋亡“开关”(checkpoint)的限制，造成细胞增殖增加，凋亡减少，细胞增殖与凋亡平衡打破，最终导致癌症发生。Caspase3是细胞凋亡过程中重要的效应分子，通常以非活化的酶原形式存在于细胞质中，Caspase3活化主要有两条途径：一是经细胞表面膜受体如Fas、TNFR1等活化;另一条途径是死亡刺激因子作用下线粒体释放细胞色素C，活化的Caspase3通过裂解一系列底物而引起细胞凋亡。体外实验证实Caspase3活化的两条途径都可被Survivin抑制[7]。 Peiro等[8]应用免疫组化方法研究了子宫内膜癌组织中细胞凋亡易感基因(cellular apoptosis susceptibility, CAS)，Caspase3，Bcl2、Bax的表达及与预后的关系，发现子宫内膜癌组织中Caspase3、Bax表达升高，Bcl2表达降低，Caspase3与Bax表达呈正相关，与Bcl2呈负相关。肿瘤组织中Caspase3阳性细胞超过50%的患者生存期缩短。他们认为Caspase3可作为预测预后的指标。本实验中正常子宫内膜、增生性子宫内膜及子宫内膜癌中Caspase3过表达率呈下降趋势，子宫内膜癌组与正常子宫内膜、增生性子宫内膜相比均有显著性差异，而且随子宫内膜癌细胞分化程度的降低，其过表达率也有下降趋势。本试验结果与Peiro等[8]研究有差异。但是，关于Caspase3与其他肿瘤的关系，如胃癌、肝癌、宫颈癌、非霍奇金淋巴瘤等各家报道不一，其是否可作为预测肿瘤预后的指标，有待进一步研究。本实验结果显示子宫内膜癌Survivin过表达与Caspase3表达呈负相关。推测Survivin过表达抑制了Caspase3。可能是由于Survivin直接作用于Caspase3和Caspase7，一方面可以与有活性的Caspase3、7特异性结合，当Caspase3与Survivin结合后，即在细胞内失活;另一方面Survivin也能阻止Caspase3、7的自发激活，抑制细胞凋亡[9]。另外，Survivin还可通过P21间接抑制Caspase3，P21与Caspase3前体结合使Caspase3失活，从而抑制细胞凋亡[10]。还有报道认为，Survivin还可通过非Caspase依赖的途径来抑制细胞凋亡，如参与调节P53依赖的凋亡[11]。子宫内膜癌的发生发展是一个多步骤、多因素的复杂过程。在此过程中，Survivin过表达升高及对 Caspase3抑制作用增强，使细胞凋亡能力降低，导致变异的腺上皮永生化和癌变。但是，Survivin如何在肿瘤组织中被激活、Survivin抑制 Caspase3的机制及Caspase3在肿瘤发生过程中的分子生物学机制，有待进一步研究。
参考文献：
[1]Koch CA,Vortmeyer AO, Diallo R, et al. Survivin: a novel neuroendocrine marker for pheochromocytoma [J]. Eur J Endocrinol, 2002, 146(3):381388.
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